美国丹佛当地时间9月8日，来自广东省人民医院、广东省肺癌研究所的杨衿记教授在大会上报道了CTONG0901研究结果：厄洛替尼与吉非替尼治疗EGFR敏感突变（19号外显子缺失突变和21号外显子点突变）的晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）的随机对照研究结果。这是目前国际上首项头对头比较两个第一代EGFRTKI靶向药物治疗EGFR敏感突变患者的前瞻性随机对照临床试验，因此该研究引起了广泛的关注。
CTONG0901研究整体人群的结果在今年8月份的《第五届中国肿瘤学临床试验发展论坛》上首次公布，本次在第16届世界肺癌大会公布的结果较前有更新。看看在不同的亚组人群中，EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最常用的两种第一代EGFRTKI靶向药物的疗效和生存期是否有区别，未来在临床实践和临床研究设计中如何更有针对性的选择EGFRTKI靶向药物，更好地实现肺癌的精准治疗。
【家庭医生在线】特约编辑在现场连线采访了杨衿记教授和CTONG的现任主席吴一龙教授。
【研究背景】
2009年，基于多项3期临床试验的研究结果，厄洛替尼和吉非替尼在全球多个国家和地区被批准为化疗失败后晚期NSCLC的治疗适应证，特别是在亚洲国家和地区。有些回顾性研究提示厄洛替尼的治疗效果会更好一些，但是，欧洲一项大规模前瞻性研究显示，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，一线与二线使用EGFR靶向药物的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）没有显著性差异。因此，那时候还没有过硬的研究证据说明一种靶向药物显著地优于另外一种。在临床实践中如何选择EGFR靶向药物来实现EGFR突变晚期NSCLC患者的个体化治疗（现在时髦的说法叫做“精准治疗”），成为非常棘手的挑战性难题。所以，广东省人民医院、广东省肺癌研究所在吴一龙教授的领导下，启动了这项研究者发起的单中心、大样本量的随机对照临床试验，头对头地比较厄洛替尼与吉非替尼治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。(图1.)
图1.广东省肺癌研究者发起的CTONG0901研究
【研究设计】
DNA直接测序法证实的EGFR19号外显子/21号外显子突变晚期NSCLC患者，无论一线、二线或多线，按1：1的比例随机分配接受厄洛替尼或吉非替尼治疗，估算两组总样本量为254例。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括：总生存期（OS）、缓解率（RR）及安全性，探索性研究19和21号外显子突变亚组、一线治疗和二线治疗之间的疗效差异。
【研究结果】
该研究实际上入组了256例患者，随机分配到厄洛替尼和吉非替尼组各128例。该研究分析显示：厄洛替尼组与吉非替尼组的中位PFS分别为13.0月和10.4个月，HR（95%CI）=0.81（0.62~1.05），p=0.108；RR为56.3%对52.3%，p=0.530；中位OS为22.9月对20.1月，HR=0.84（0.63~1.13），p=0.250。研究的亚组分析显示：二线治疗厄洛替尼的中位PFS为11.4个月，吉非替尼为7.9个月，HR=0.58（0.37~0.90），p=0.015，统计学上有显著性差异（图2.）。19对照21突变的亚组结果：19突变患者对照21突变患者，RR为62.2%对43.5%，P=0.003；但中位PFS为11.4个月对11.2个月，p=0.160；OS为22.9个月对17.8个月，p=0.022（图3.）。其他亚组中两个药物的客观疗效和生存期没有显著性差异（图4.）。皮疹、腹泻等常见不良反应方面厄洛替尼和吉非替尼两组也没有显著性差异。
图2.厄洛替尼与吉非替尼的总体疗效和二线的PFS
图3.两种突变患者的疗效
图4.亚组分析的生存风险比
【研究结论】
该研究没有达到主要研究终点PFS，尽管厄洛替尼的中位PFS在数字上长于吉非替尼，但差异不显著。厄洛替尼没有显著改善PFS、RR和OS，与吉非替尼具有类似的毒性谱。不管接受了厄洛替尼还是吉非替尼治疗，19号外显子突变患者在客观疗效和OS上都分别显著优于21号外显子突变患者。
【研究者之声】
在线采访了杨衿记教授（图5.），杨教授对该研究的设计初衷和5多年研究历程进行了回顾。杨教授指出，传统的化疗对化疗的比较研究，2-3个月的PFS获益比较有价值。该研究厄洛替尼组的PFS较吉非替尼延长了2.6个月，但该研究是两个靶向药物的比较，同时该研究也存在病例数偏少，入组时间跨度大的问题。总体上看，该研究没有达到预设终点，不能改变临床实践。但研究结果还是非常有参考价值的，特别是未来设计二线临床的时候，对照组的选择要充分考虑这些亚组的区别。
图5.杨衿记教授在大会上报告CTONG0901研究
作为具体执行该研究的杨教授，对CTONG0901付出了更多的努力和心血，虽然是个阴性结果，但依然对她充满了极深厚的感情。该研究也凝聚了广东省肺癌研究所团队的智慧和辛勤汗水的结晶（图6.）。一方面，该研究是个研究者发起的临床试验（investigatorinitiatedtrial，IIT），没有任何研究资助，在人力资源、研究经费、随访质量和数据管理等方面，可想而知，近6年来，研究者经历了多大的挑战和考验。另一方面，尽管是个阴性结果，远远不足以改变现有的临床实践，但对今后的临床试验设计和临床应用提供重要的参考价值，比如二线治疗中厄洛替尼具有优于吉非替尼的倾向，又如19与21号外显子突变很可能是两类不同的疾病，为今后开展EGFR突变患者的精准治疗和转化研究打下了坚实的基础。
图6.广东省肺癌研究所吴一龙教授团队
【专家点评】
吴一龙教授点评：
CTONG当年启动做这个研究的非常大得一个原因就是药物如何选择的问题，同一类的药物我们希望能够对他们的疗效进行比较，所以我们就选择了特罗凯和易瑞沙作为实验药物，选择这两个进行比较的原因，2009年我们在设计这个研究的时候，刚好赶上特罗凯的临床研究一路顺风、势如破竹，在各个场合连续取得进步，而易瑞沙的则是好像走了一条坎坷的路，走一步摔一跤，那么我们看到了这两者好像真的有所区别，所以我们就设计了这么一个研究，但是没有做出阳性结果，也就是这两个TKI不管在有效率、PFS、OS上没有统计学差异。
但是，我们也看到了二线治疗上的差别，亚组分析能提供一个信号，在这个方面还有值得未来进行深入研究的意义。在二线亚组中，我们确实是看到特罗凯（厄洛替尼）比易瑞沙（吉非替尼）有优势，这种优势有一定的临床意义，但还不足以改变在二线治疗中推荐的药物。虽然这一结果不足以改变临床实践，但是起码这个结果确实值得我们用心去思考。
值得思考的有两点：
第一：假如你现在想做一个临床实验，在二线来比较药物疗效的话，就必须把特罗凯作为对照组，而不能选择易瑞沙来作为一个对照，因为这是有差别的，而这个差别是不能忽略的。
第二，我觉得对一些二线治疗，也就是化疗治疗失败的时候，想要在这个时候来选择二线治疗，我们可能会首先考虑说特罗凯是不是会稍微好一点。但是亚组研究只能作为一个提示，不能完全指导临床实践。
另外，该研究的开展过程也是非常的艰辛，通过我们是将这两个药物进入了广州市的医保，这个实验才能顺利完成。如果重新设计这个研究的话，应该再扩大样本量，但是未来类似的研究估计不会再有人去做了。以后的研究肯定更多是第二代、第三代的药物和第一代的比较。
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