评价活菌药物的有效性及安全性，首先需认知菌株的特异性，目前常用的益生菌菌株主要是乳杆菌、双歧杆菌、芽孢杆菌、肠球菌等。研究表明，不同种属的菌株，其生理、代谢存在一定差异，对人体的作用也不尽相同。同种属的不同菌株其益生功能也存在着巨大差异。益生菌在不同宿主中发挥的功能也有一定的差异性。同时，益生菌的基因组差别较大，即使同种益生菌的不同菌株之间也存在差异性，由于益生菌的生活环境通常比较复杂，处于一个动态的进化过程中，会发生基因丢失、重复或者获得新的基因，因此形成了不同的益生菌菌株。同种益生菌的不同菌株含有或表达不同的功能基因可以发挥不同的益生功效。因此，益生菌需要在株的水平上进行益生功能的验证和安全性的评价，明确菌株的功效。

    根据调研，双歧杆菌四联活菌片（思连康）开展了系统的安全性评价，上市20年在临床应用上发挥了很大作用。双歧杆菌四联活菌片已经写进《益生菌儿科临床应用循证指南[10]》作为新生儿及儿童疾病的推荐用药，并于2020年说明书修订被批准应用于新生儿、婴幼儿，进一步证明了其安全性。

    2019年双歧杆菌四联活菌片通过基因组学、分子生物学、动物安全实验等先进技术对粪肠球菌GMCC0460.3株进行系统的安全评价证实[5]：未见毒力的表型特征；不含质粒、不存在耐药基因转移问题；对常见抗生素敏感；约相当于临床使用剂量7.4万倍粪肠球菌GMCC0460.3株连续小鼠灌胃3天的毒性试验，证实安全。

    2019年昭衍实验室研究研究证实：约相当于临床使用剂量444.4倍的粪肠球菌GMCC0460.3株未见生殖毒性；约相当于临床拟用剂量208倍的粪肠球菌GMCC0460.3株幼鼠急毒、长毒安全。

    北京协和医院联合青岛市中心医院、山东省淄博市中心医院、河北省邯郸市第一医院等7个中心共入选234例(试验组116例;对照组118例)观察双歧杆菌四联活菌片对2型糖尿病患者便秘治疗的有效性和安全性——一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究。

    研究结果表明：双歧杆菌四联活菌片对2型糖尿病合并便秘治疗8周后完全自发排便次数（CSBMs）治疗有效率为50.86%，恢复大便性状更为有效。试验最终结论为：双歧杆菌四联活菌片用于糖尿病合并便秘患者，与安慰剂相比，改善便秘疗效确切，不良反应少[6]。

    北京医院国内老年医学中心消化科许乐教授进行了双歧杆菌四联活菌片治疗迁延性、慢性腹泻的随机对照临床研究，旨在对比单药多菌种复合制剂与多药联用的疗效差异，以期寻找疗效肯定、服用方便、总费用低廉的微生态治疗方法。结果发现使用双歧杆菌四联活菌制剂与三联活菌制剂加上单联活菌制剂联用治疗效果相当，但是单药四联活菌制剂患者依从性更强且效价比更优[7]。

    中国南昌大学第二附属医院进行试验，纳入了男性和女性患者年龄介于37至79岁，于2017年1月至2018年4月期间罹患胃癌。所有患者在治疗前均未接受放疗或/和化疗，仅接受部分胃切除术进行实验。在胃部分切除术后3-5天，患者恢复饮食(如面条或粥)和服用双歧杆菌四联活菌片7天。患者按1:1的比例随机分为两组，接受益生菌或安慰剂治疗。

    研究结果表明，双歧杆菌四联活菌片显著降低了炎症指标(白细胞)，显著提高了免疫指标(淋巴细胞)和营养指标(白蛋白和总蛋白)。虽然部分胃切除术显著改变了肠道微生物的多样性，但在门水平上服用双歧杆菌四联活菌片大大降低了厚壁菌门/拟杆菌门的比例。在属水平上，双歧杆菌四联活菌片显著增加了拟杆菌、粪杆菌和枯草杆菌的数量，降低了链球菌的丰富度。

    双歧杆菌四联活菌片的安全性问题不仅仅在实验室基础上进行论证的，其安全性更是得到了大量的循证研究验证，分别在细菌性肠炎、肠易激综合征[8]、病毒性肠炎、非感染性腹泻[9]等疾病中进行了大量的临床研究来证明双歧杆菌四联活菌片的安全性，并在各种疾病中证明了其治疗效果。双歧杆菌四联活菌片也分别在《益生菌儿科临床应用循证指南》、《中国微生态调节剂临床应用专家共识[11]》中被提及。而且在《循证指南》中推荐治疗小儿腹泻以及化疗相关性腹泻等疾病，在《专家共识》中，幽门螺旋杆菌相关性胃炎等疾病的治疗也推荐双歧杆菌四联活菌片的使用。在国际期刊上面，双歧杆菌四联活菌片的应用也分别在《JournalofCancer》[12]《LifeSciences》[13]上进行了发表，对于双歧杆菌四联活菌片的安全性和有效性进行了强而有力的论证，因此选择一种经过循证研究验证且安全性评价的益生菌产品是非常重要的。

     

    刘揆亮

    首都医科大学附属北京友谊医院副主任医师

    医学博士，入选北京市委组织部优秀人才培养计划，北京市医管局“青苗”人才计划。擅长ERCP技术治疗胆胰疾病，早期胃肠道肿瘤的内镜下诊治及晚期胃肠道肿瘤的内镜下姑息治疗等各种消化内镜技术。