王先生是一个慢乙肝病友，平时很注意自己的生活习惯，这些年每天都会按时吃抗病毒药，也会定期在当地医院复查乙肝病毒DNA、肝功能等指标，多次检测结果“均正常”，平时的生活也未受到影响。
然而就在一个月前，王先生感觉自己出现全身乏力，食欲减退，睡眠差等症状，再次来到当地医院检查，乙肝病毒DNA仍然是“阴性”，但肝功能提示转氨酶升高，肝弹性测定提示肝纤维化进展。当地医院给王先生加用了保肝药，但是转氨酶一直降不下来，症状也没有改善，便建议他到上级医院进一步就诊。
焦虑的王先生提前预约好号，早早来到广州八院诊室门口等候就诊。
“医生，我每天都会按时坚持吃抗病毒药，在我们当地医院多次检测乙肝病毒，结果都是阴性，为什么还是出现了转氨酶升高、肝纤维化进展呢？”王先生进入诊室后焦急的问道。我们临床工作中，经常会有患者咨询类似的问题。医生看了王先生当地的化验单，HBV-DNA<1000IU/ml（阴性），这是真的“阴性”吗？
医生建议他马上在我院用内标法检测病毒，次日结果回报：HBV-DNA 8.6E2IU/ml，提示仍有病毒在活跃复制，当然肝功能异常可能与多种因素有关，而王先生发病最可能的“真凶”就是低病毒血症（low-level viremia，LLV）。
目前多数专家认为，乙肝低病毒血症是指：在核苷类药物抗病毒期间，HBV-DNA持续或间断大于最低检测下限但小于2000 IU/mL。
这一现象在慢乙肝患者中并不罕见，随着抗病毒治疗时间延长，其发生率会逐渐降低。有研究表明，即使在接受一线HBV抗病毒药物的患者中，其低病毒血症的发生率仍有20%-37.9%。
“为什么我们当地医院检查结果是‘阴性’，你们这边又检测到病毒了呢，是我们当地医院的检查结果有问题吗？”王先生不解的问。
其实，这与我们检测HBV-DNA的方法有关，不同的检测方法“阴性”值（检测下限）亦不同。
目前，医院检测HBV-DNA方法有普通的PCR方法（检测HBV-DNA下限一般为小于100IU/mL）和高灵敏度的PCR技术（高敏PCR）（检测HBV-DNA下限为小于20 IU/mL）。因此，HBV-DNA低于100IU/mL并不是真正的没有病毒复制，只是在当前精度的检验方法下，在患者血浆中未测得病毒。当通过更高精度的监测方法（高敏PCR）时，部分患者仍可检测出病毒，而这些残存的病毒仍可导致肝病进展。
“医生，我每天都按医生的要求规律服药，为什么还会出现低病毒血症？我该怎么办呀？”王先生追问到。低病毒血症最直接的原因就是患者尚未形成完全免疫应答，即体内仍有少部分的乙肝病毒没有被完全清除，这也可能与患者服用药物有关，如用药不当、服药方式错误、漏服等各种原因，导致只能形成部分免疫应答，因此我们针对王先生目前出现低病毒血症给出调整抗病毒治疗方案。
“低病毒血症对我的身体有哪些危害呢？”有研究表明，低病毒血症可引起乙肝患者的肝炎再次活动；促进乙肝患者肝纤维化、肝硬化病程的进展；增加肝癌的发病风险，降低肝癌患者的生存率；且与乙肝病毒耐药性有一定关联。当慢性乙肝患者出现低病毒血症，其病毒耐药突变发生率升高，会增加进展为肝硬化及肝癌的风险，也增加了后续治疗的难度，影响治疗效果。因此，及时发现低病毒血症患者，并进行积极处理，有助于改善此类人群的预后。建议目前无论是否接受了抗病毒治疗的慢乙肝患者，均应进行高精度HBV-DNA定量检测。
王先生听到这里，惊讶地问：“这也太可怕了吧！我们怎么做才能预防乙肝低病毒血症的发生呢？”
第一，对于初治患者应该选择强效低耐药的一线核苷（酸）类药物和治疗方案，包括恩替卡韦、替诺福韦和干扰素的单用、联用或序贯治疗。
第二，如果患者还在服用早期上市的非一线抗病毒药物，建议换用一线核苷（酸）类抗病毒药物。
第三，服药要规律，不要漏服，更不能随意停药，要遵医嘱正确服药（如恩替卡韦：要求患者服药前后两个小时内需要保持空腹；所以，我们一般会建议在晚睡前服用。丙酚替诺福韦：要求随食物服用，我们一般会建议与餐同服）。
第四，定期复查。慢乙肝患者需要定期复查，只有这样才能够及时的发现低病毒血症，得到及时准确治疗。同时，定期复查也有利于监测肝病病情及药物的不良反应。
3个月后王先生再次来我院就诊，调整抗病毒药物服药1月后，他在当地医院复查肝功能就恢复了正常。我院大夫再次给他进行了内标法检测病毒，结果回报HBV-DNA<20IU/ml。“我体内的乙肝病毒复制终于真正的‘被抑制住了’”，王先生露出了久违的笑容。
因此，即便乙肝病毒检测“阴性”也不能掉以轻心，还需关注结果的检测方法及检测下限，重视低病毒血症的存在，持续、定期进行高灵敏HBV-DNA检测，早发现、早处理，让更多慢乙肝患者从低病毒血症转变为完全病毒学应答，以进一步降低肝硬化、失代偿期肝病、肝癌风险。
（文/广州医科大学附属市八医院）
