阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，其特征是逐渐加重的认知能力下降，影响全球数百万人。尽管其发病机制复杂且尚未完全明确，但关键标志包括细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内Tau蛋白聚集——这些过程导致神经元丧失和认知功能障碍。淀粉样蛋白级联假说主导了相关研究领域，尤其是近期抗淀粉样蛋白抗体（如lecanemab）在AD治疗中的获批进一步推动了这一理论的发展。该框架强调了Aβ在触发神经退行性变中的核心作用，使其成为治疗开发的重点。
图1. Aβ沉积和Tau蛋白聚集导致AD中神经功能障碍和退化的机制[1]
- 细胞外Aβ斑块沉积
Aβ肽是AD患者脑中老年斑的主要成分，由淀粉样前体蛋白（APP）通过β-和γ-分泌酶的连续切割生成。所形成的细胞外Aβ肽长度各异（37-43个氨基酸），其中较长的Aβ肽（如Aβ42）更容易沉积成不溶性淀粉样纤维，进一步积累并最终导致神经元死亡和AD的进展。
- 细胞内Tau蛋白聚集
Tau蛋白是一种微管相关蛋白（MAP），通常通过稳定微管促进轴突和树突生长以及轴突运输。在AD患者的大脑中，异常的Tau蛋白过度磷酸化及其翻译后修饰会导致p-tau从微管上脱落，进而破坏神经元功能。错误折叠的Tau片段形成寡聚体，最终聚集为神经纤维缠结（NFT）。
参考文献：
[1] Nat Med. 2023年9月；29(9):2187-2199。
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