背景：监测颅内压（ICP）对于管理急性脑损伤（ABI）至关重要，以防止继发性脑损伤。虽然侵入性技术仍然是金标准，但它们可能带来显著风险，如感染和出血。非侵入性技术日益普及，但其跨模态相关性和一致性尚未得到系统评估。本研究旨在评估接受侵入性ICP监测的ABI患者中四种常用非侵入性神经监测工具之间的相关性和一致性。
方法：这是对前瞻性收集数据的二次分析，数据来自100名因创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔出血（SAH）或脑内出血（ICH）入住重症监护病房的成年患者。同时使用视神经鞘直径（ONSD）、经颅多普勒衍生搏动指数（PI）、估计ICP（eICP）和神经瞳孔指数（NPi）进行评估。使用Spearman相关系数（ρ）评估模态间的相关性，并使用Cohen's kappa系数（k）评估一致性。
结果：我们发现ONSD与PI（ρ = 0.29）、ONSD与NPi（ρ = -0.33）和PI与NPi（ρ = -0.33）之间存在弱相关；ONSD与eICP（ρ = 0.54）和PI与eICP（ρ = 0.48）之间存在中等相关；以及eICP与NPi之间存在强逆相关（ρ = -0.71；所有p < 0.05）。一致性普遍较低，其中PI与eICP之间的一致性最高（k = 0.69）。大多数其他工具配对显示出较差至一般的一致性（k ≤ 0.30）。
结论：非侵入性神经监测工具显示出可变的相关性和有限的一致性，表明它们不可互换。每种模态捕捉到大脑生理学的不同方面，支持采用多模式方法以提高ICP估算的准确性。
关键词：急性脑损伤；颅内高压；脑血流量；脑灌注压；经颅多普勒超声；神经监测；重症监护
引言
监测颅内压（ICP）对于管理患有急性脑损伤（ABIs）的危重病人的管理至关重要，因为颅内高压仍然是继发性脑损伤和不良神经预后的最重要决定因素之一。及时检测和治疗升高的ICP对于预防脑缺血、脑疝和神经元损伤至关重要。尽管侵入性神经监测技术（如脑室导管和脑实质传感器）被认为是测量颅内压的金标准，但其使用伴随着一些风险，包括感染、出血和技术问题，需要由熟练和专业的团队进行管理。此外，在低/中等收入国家其可用性有限。这些限制导致人们对旨在提供ICP间接估计和洞察脑血流动力学的非侵入性神经监测技术的兴趣增加。此类工具代表了一种潜在更可及和更安全的替代方案，特别是在资源有限或侵入性方法禁忌的环境中。最广泛研究的非侵入性方式包括经颅多普勒（TCD）超声、视神经鞘直径（ONSD）测量和自动瞳孔测量。值得注意的是，这些技术中的每一种都在多项研究中独立评估过与侵入性ICP监测的相关性。
非侵入性工具的单独应用受到若干方法学和生理学限制的影响，从而影响其孤立使用的诊断效用。ONSD测量受显著的操作者依赖性和观察者间变异性的约束，这可能损害其在不同患者群体中的可重复性和标准化。此外，它是一种静态测量，可能被与颅内压（ICP）无关的解剖变异和局部眼眶病变所混淆。TCCD虽然在评估脑血流动力学方面有价值，但仅通过派生指数（如搏动指数）间接估算ICP，而这些指数受多种因素影响，包括脑血管阻力、动脉CO2水平和全身血流动力学。其准确性进一步受限于需要足够的颞窗声学窗口，而这在相当一部分患者中可能不存在，并且需要专门培训才能准确解释波形。同样，从自动瞳孔测量得出的NPi可能无法可靠地检测早期或细微的ICP升高，因为瞳孔变化通常发生在神经功能恶化的过程中。此外，NPi读数可能受到某些药物（例如巴比妥类药物、吸入麻醉剂）、眼部外伤或既往神经系统状况的影响，从而降低其特异性。与ONSD一样，NPi仅提供偶发评估，缺乏持续监测的能力。
尽管有这些限制，尽管将侵入性ICP与非侵入性工具进行比较强调了非侵入性工具在孤立使用时敏感性和特异性的显著限制，但新出现的证据表明，当以多模式方式应用时，其诊断准确性显著提高。这种多模式方法整合了多个非侵入性参数，有望通过提供更全面的大脑生理学评估来增强临床决策。最近为促进在侵入性ICP监测不可用时对创伤性脑损伤（TBI）患者的护理而开发的B-ICONIC共识进一步强调了多模式方法在神经重症监护中的重要性，建议不同非侵入性工具的结果可以作为有价值的筛查工具，识别颅内高压的风险并指导治疗干预的水平。然而，这些工具从未系统地相互比较以提供关于大脑生理学的信息。
因此，本研究的目的是评估一组危重ABI患者中四个常用非侵入性神经监测工具之间的相关性和一致性。
材料与方法
研究设计
本研究是对之前发表的一项前瞻性观察队列的二次分析，该队列涉及ABI患者。原始研究获得了当地机构审查委员会的伦理批准，并且由于调查的观察性质和使用标准监测技术，豁免了知情同意。遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
研究人群
在20个月期间（2017年1月至2018年9月）入住布鲁塞尔大学医院（HUB）重症监护病房（ICU）部门的成年患者（年龄≥18岁），诊断为急性脑损伤，包括中度至重度（格拉斯哥昏迷量表<13）创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔出血（SAH）或自发性脑出血（ICH）。如果患者出于疑似或确诊的颅内高压而进行ICP监测，则连续纳入。如果ICP监测是因与颅内高压无关的原因而进行，或者患者已知有瞳孔异常，例如Adie瞳孔、Argyll Robertson瞳孔、术后解剖变形、青光眼或其他影响可靠瞳孔评估的情况（例如严重的眼眶水肿），则排除患者。其他排除标准包括缺少用于经颅多普勒（TCD）评估的足够颞骨窗和缺乏用于连续血压监测的动脉导管。
侵入性监测使用脑室外引流（EVD）导管或脑实质内光纤换能器（Neurovent，Raumedic SA，日内瓦，瑞士）进行，具体由治疗神经外科和重症监护团队根据临床指征和解剖考虑决定。与侵入性ICP测量相结合，床边应用了标准化、多模态的非侵入性神经监测协议。
非侵入性ICP评估
评估了以下参数：使用高频线性探头放置在闭合的上眼睑上通过眼部超声测量ONSD，在双眼后方视网膜3毫米处进行测量。最终ONSD值通过对四个测量值取平均计算得出，若≥6.0 mm则认为ONSD异常。使用双侧颞窗和带有2 MHz换能器的彩色多普勒设备进行经颅多普勒（TCD）测量；TCD测量在双侧大脑中动脉（MCA）上进行，以计算搏动指数（PI）并使用经过验证的公式推导出估计ICP（eICP）。PI>1.2被认为异常；eICP>20 mmHg被认为升高。使用自动化定量瞳孔计（NeurOptics®，美国加利福尼亚州欧文市）在标准化照明和测量条件下记录双侧神经瞳孔指数（NPi）。通过集成算法，瞳孔计设备提供范围为0到5的NPi；NPi评分<3表示异常瞳孔功能，而NPi评分≥3被认为在正常范围内。
在ICP插入后的前72小时内，所有评估均由具有超声和瞳孔测量认证经验的训练有素的重症监护医生或神经重症监护从业者进行。为了最小化生理变异，非侵入性测量在稳定的临床期和狭窄的时间窗口内获得，例如，要求患者具有稳定的ICP值，定义为在至少30分钟内变化小于10％，并且在此期间不需要任何针对ICP的干预措施，如治疗措施、气管内吸痰或其他物理操作。伴随疗法在整个测量间隔内保持不变，并且这些数据是在ICP在测量期间（约8分钟）变化不超过3 mmHg时收集的。选择ICP稳定期的决定基于这样的理由：它将增强旨在比较不同非侵入性监测工具的研究中测量的可靠性和稳定性。
研究结果
本研究的主要结果是评估四种非侵入性神经监测工具之间的相关性和一致性。
统计分析
数据表示为中位数（四分位间距）或计数（百分比），视情况而定。对于连续变量，通过检查残差和正态图来检验正态性假设。使用Spearman秩相关系数（ρ）评估连续非侵入性变量之间的相关性。ρ被视为“强”（即≥0.7）、“中等”（即0.50–0.69）、“弱”（0.25–0.50）或“差”（即<0.25）。
使用Cohen's kappa系数（κ）评估二分类变量（正常vs异常）之间的一致性。Kappa结果解释如下：值≤0表示无一致性，0.01–0.20表示几乎没有到轻微一致性，0.21–0.40表示一般一致性，0.41–0.60表示中等一致性，0.61–0.80表示高度一致性，0.81–1.00表示几乎完全一致性。统计显著性定义为p值<0.05。
结果
研究人群
在研究期间，共有195名患者接受了侵入性ICP监测；20名患者年龄小于18岁，35名患者因缺血性卒中（n=7）、脑积水（n=6）、脑肿瘤手术后监测（n=11）或脑室腹腔分流感染（n=11）而被排除。在140名符合条件的患者中，我们排除了40名患者（不稳定ICP，n=16；TCD的颞窗缺失，n=15；眼部创伤，n=5；多发性硬化症，n=1；缺乏动脉导管，n=3）。因此，纳入分析的100名患者中，30名为TBI（25名重度TBI，5名中度TBI入院后神经恶化），47名为SAH，23名为ICH。中位年龄为52（44–62）岁，55名（55%）为男性。入院时格拉斯哥预后量表评分和ICU入院日至多模态监测评估的天数分别为8（5–12）和7（3–10）。研究人群的特征已在先前发表，并在补充表S1中报告主要特征。
不同非侵入性技术的中位数值为ONSD 5.2 [4.8–5.8] mm，PI 1.1 [0.9–1.4]，eICP 21 [14–29] mmHg，NPi 4.2 [3.8–4.6]；37名患者在不同测量时刻ICP高于20 mmHg。
我们发现eICP和NPi之间存在统计学显著且强负相关（ρ = -0.71；p < 0.05），如图1所示。ONSD（ρ = 0.54；p < 0.05）和PI（ρ = 0.48；p < 0.05）与eICP呈中度正相关。ONSD和PI之间（ρ = 0.29，p < 0.05）、ONSD和NPi之间（ρ = -0.33，p < 0.05）以及PI和NPi之间（ρ = -0.33，p < 0.05）呈弱相关。
图1. 不同非侵入性神经监测工具之间的相关性。此矩阵相关性显示了常用于评估颅内压和血流动力学的非侵入性工具之间的不同相关性。使用Spearman秩相关系数（ρ）评估连续非侵入性变量之间的相关性，其值范围从-1（完全负线性关系）到+1（完全正线性关系）。ρ被视为“强”（即≥0.7）、“中等”（即0.50–0.69）、“弱”（0.25–0.50）或“差”（即<0.25）。ONSD：视神经鞘直径。PI：搏动指数。eICP：估计颅内压。NPi：神经瞳孔指数。
表1报告了不同非侵入性神经监测方法之间的一致性。我们观察到ONSD与eICP之间一致性差（k = 0.20）；ONSD与PI之间（k = 0.27）、eICP与NPi之间（k = 0.30）或ONSD与NPi之间（k = 0.29）一致性一般；PI与NPi之间一致性中等（k = 0.46）；PI与eICP之间一致性良好（k = 0.69）。
表1. 不同非侵入性神经监测工具之间的一致性。此表显示了常用于评估颅内压的非侵入性工具之间的不同一致性。使用Cohen系数（κ）描述一致性，通常解释如下：值≤0表示无一致性，0.01–0.20表示几乎没有到轻微一致性，0.21–0.40表示一般一致性，0.41–0.60表示中等一致性，0.61–0.80表示高度一致性，0.81–1.00表示几乎完全一致性。ONSD：视神经鞘直径。PI：搏动指数。eICP：估计颅内压。NPi：神经瞳孔指数。
讨论
在这项研究中，我们观察到几种常用的非侵入性神经监测工具在估计ICP时的相关性和一致性变化较大，总体较弱到中等，反映了不同的生理维度。这些发现强调了这些模式不是可互换的，应被视为互补而非替代方法。整合多种工具的多模式方法可能会提高ICP估计的准确性，并在神经重症监护环境中增强临床决策。
观察到的弱相关性和一致性可能是由于每种非侵入性工具评估了颅内动态的不同生理维度。例如，ONSD测量主要反映脑脊液（CSF）压力动态和潜在的CSF流出阻塞。相比之下，TCD超声评估脑血流速度，作为全局颅内血流动力学的替代指标，受系统性（例如低血压）和/或脑机制（例如ICP升高、过度通气）的影响。另一方面，自动瞳孔测量通过量化瞳孔对光反射客观评估脑干功能，这对ICP升高和即将发生的脑疝敏感。因此，这些模式各自提供了对ICP升高和继发性脑损伤复杂病理生理过程的独特和互补视角。这些差异突显了采用多模式神经监测策略的重要性，利用各个工具的优势，同时弥补其局限性，而不是孤立依赖任何单一参数。
很少有研究系统评估危重病患者中非侵入性神经监测工具之间的相关性和一致性。在一项结核性脑膜炎的试点研究中，发现ONSD和NPi测量之间存在反向关系，这两者都与初始疾病严重程度和不良预后的预测因子相关。非侵入性神经监测的B-ICONIC共识强调了在没有侵入性神经监测的情况下增强ICP估计准确性和可靠性的多模式方法的必要性。在这个不断发展的领域，我们的研究系统评估了不同非侵入性神经监测工具之间的相关性和一致性，特别及时且定位良好。通过直接解决B-ICONIC共识中确定的关键差距之一，例如这些模式之间缺乏比较研究，我们的研究结果有助于正在进行的努力，以完善多模式非侵入性监测策略。未来的研究应着重于验证这种多模式方法，并探索其在各种神经重症监护环境中的患者结果影响。
这项研究有几个局限性需要注意。首先，作为二次分析，我们受限于原始研究中收集的数据集。因此，我们无法充分考虑几个潜在的混杂因素，包括动脉二氧化碳张力、神经影像学发现、体温和镇静剂或其他药物的累积剂量，所有这些都可能显著影响ICP和脑生理学。
其次，患者的神经监测测量没有标准化的时间安排。评估的时间是可变的，基于临床情况，这可能在我们的研究结果中引入偏差或变异性。然而，重要的是要注意，对于每个个体患者，所有非侵入性和侵入性监测技术都是同时进行的，从而减少了患者内部的时间变异性。
第三，大多数测量是在ICP控制良好的患者中获得的，这限制了我们的结果在经历动态或控制不佳的颅内高压患者中的普遍适用性。因此，我们的研究结果不应在没有进一步验证的情况下推广到涉及显著ICP波动的情景。
此外，我们没有检查ICP的时间趋势，也没有评估随着时间的变化如何通过各种非侵入性神经监测方法反映出来。评估这些工具检测ICP随时间发生临床相关变化的敏感性将提供重要的见解，但这超出了当前研究的范围。
ICP监测的总时长在解释侵入性和非侵入性参数之间观察到的相关性和强度时是一个相关因素。在我们的研究中，非侵入性评估是在预先定义的临床和ICP稳定期内进行的，而不是在整个侵入性监测期间进行的，这种方法论的选择是为了减少变异性并提高在工具验证比较研究背景下的测量可靠性。虽然长时间的ICP监测可以提供关于动态颅内生理学的宝贵见解，包括短暂的波动或延迟的趋势，但我们的设计集中在可控的、稳定的窗口上，以便在模式之间进行更一致的比较。然而，我们承认，侵入性监测的总时长可能会影响我们的研究结果在更多变的临床情景中的普遍适用性。未来的研究结合延长监测期间的时间序列分析可能会提供对非侵入性指标如何随时间跟踪ICP变化的更细致的理解。
此外，研究人群的异质性可能影响了我们的结果。由于样本量较小，我们未按患者特征（如脑损伤病因、性别和格拉斯哥昏迷量表）进行亚组分析。同样，我们未评估入院与开始侵入性监测之间的时间、入院与获取非侵入性测量之间的时间，以及手术/干预时间与开始侵入性监测之间的时间的影响。
最后，对于如ONSD或NPi等测量，我们使用了双眼的平均值，这是文献中常见的方法。然而，这种方法可能并非最优，因为特定侧面的测量（例如，从主要脑损伤一侧或放置侵入性ICP探头一侧获得的测量值）可能会产生更准确的相关性。未来的研究应考虑评估侧向ONSD测量相对于局灶性病理的诊断效用。
结论
在这项研究中，常用的非侵入性神经监测工具在估计ICP时表现出不同的相关性和有限的一致性，表明它们不可互换。每种模态反映了大脑生理学的不同方面——如脑脊液动力学（ONSD）、脑血管阻力（PI）或脑干功能（NPi）——强调了它们的互补而非冗余作用。
这些发现支持在临床实践中实施多模态监测策略，特别是在侵入性ICP监测不可用或禁忌的情况下。与其依赖单一的非侵入性参数，不如整合多种工具以增强诊断信心并帮助指导临床决策，因为它们具有互补性。临床医生应了解每种模态的生理范围和局限性，并在上下文中使用它们以支持对颅内动力学的更全面评估。有必要进一步研究以定义特定条件的阈值，并制定将这些工具纳入常规神经重症监护算法的标准协议。
补充材料
可在以下网址下载支持信息：https://www.mdpi.com/article/10.3390/brainsci15070710/s1，表S1：研究人群的特征。
作者贡献
概念化，R.Z.、E.G.B.和F.S.T.；方法论，E.G.B.和F.S.T.；正式分析，R.Z.、E.G.B.和F.S.T.；撰写—原稿准备，R.Z.；撰写—审阅和编辑，R.Z.、L.D.、E.G.B.和F.S.T. 所有作者均已阅读并同意发表的手稿版本。
资金
本研究未获得外部资助。
机构审查委员会声明
这是对先前发表的前瞻性数据的二次分析，因此当地伦理委员会批准了该研究（P2019/308），但豁免了知情同意。
知情同意声明
由于这是二次分析，不需要额外的伦理批准。
数据可用性声明
本研究中呈现的原始贡献包含在文章和补充材料（患者特征、统计分析）中。进一步的查询可直接联系通讯作者。
致谢
我们要感谢Chiara Robba、Selene Pozzebon、Bedrana Moro、Jean-Louis Vincent、Jacques Creteur和Frank Rasulo。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
缩写
以下缩写在本文中使用：ABI| 急性脑损伤
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EVD| 脑室外引流
eICP| 估计颅内压
ICH| 脑内出血
ICP| 颅内压
NPi| 神经瞳孔指数
ONSD| 视神经鞘直径
PI| 搏动指数
SAH| 蛛网膜下腔出血
TBI| 创伤性脑损伤
TCCD| 经颅彩色多普勒
ICU| 重症监护病房
(全文结束)