一种全新的癌症药物候选物展现出在不触发常见且令人虚弱的副作用的情况下阻断肿瘤生长的能力。
该化合物由劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）以及弗雷德里克国家癌症研究实验室（FNLCR）共同开发。
在早期临床试验中，这种名为BBO-10203的化合物显示出能够破坏两种致癌蛋白——RAS和PI3Kα之间的关键相互作用，同时不会引发高血糖（即高血糖水平），而这一问题在过去一直阻碍了类似疗法的发展。
这项研究成果发表于《科学》杂志，标志着这一合作项目的重大里程碑，为患有侵袭性、耐药性癌症的患者带来了潜在的突破。
BBO-10203的发现将美国能源部（DOE）高性能计算与人工智能（AI）和生物医学专业知识相结合，从而加速了药物研发进程。劳伦斯利弗莫尔国家实验室正在利用其Livermore Computer-Aided Drug Design（LCADD）平台——结合AI和机器学习与基于物理的建模——以及世界级的DOE超级计算资源如Ruby和Lassen，来模拟并预测药物行为，远早于任何化合物的实际合成。
“这是一次针对长期存在的癌症弱点的精准打击，”LLNL生化与生物物理系统组组长Felice Lightstone说道，她也是本研究的共同作者。“特别令人兴奋的是，这是通过计算流水线实现的——大大缩短了传统上需要多年的时间。”
“破坏者”切断RAS-PI3Kα通路
BBO-10203通过阻断两种通常促进癌症生长的蛋白质之间的相互作用发挥作用。这些蛋白质属于RAS和PI3K信号通路，在癌症中经常发生突变，但长期以来一直难以安全有效地用药物靶向。根据研究人员的说法，BBO-10203的独特之处在于它能精确地切断癌细胞信号，而不干扰正常的血糖控制——这是现有疗法中的一个常见问题。
在实验室测试和动物模型中，该药物候选物减缓了包括HER2阳性、PIK3CA突变型和KRAS驱动型在内的多种癌症类型的肿瘤生长。它还增强了用于治疗乳腺癌、肺癌和结直肠癌的现有疗法的效果，表明其可以与标准疗法结合使用以提高疗效。
BBO-10203分子的研发——团队因其独特能力将其称为“破坏者”，因为它能够破坏RAS-PI3Kα结合——可追溯至2018年由FNLCR科学家发起的一项合作，并建立在结构生物学多年基础工作之上，特别是对两种在癌症中频繁突变的关键蛋白质之间相互作用的理解和建模。
“我们从概念到临床的六年旅程解决了迫切需要靶向两个最常见的癌症驱动因素——RAS和PI3Kα之间的相互作用的问题，”FNLCR首席科学家兼主要作者Dhirendra Simanshu表示。“我们发现了一种前所未有的方法，可以在不影响胰岛素信号的情况下阻断肿瘤中的这种相互作用。这一成就展示了BBOT、LLNL和NCI RAS倡议（位于FNLCR）之间的战略合作伙伴关系如何将结构生物学见解转化为新疗法，推动癌症治疗从实验室走向临床。”
FNLCR的研究人员最初使用一种“分子胶”化合物稳定了RAS-PI3Kα相互作用，并进行了详细的结构研究。意识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出了将“胶水化合物”转化为“破坏者”的想法，并通过与BBOT和LLNL的紧密合作设计出该分子的关键特性，使其能够阻止结合界面而非稳定它。
基于早期化合物以及FNLCR团队在先导优化过程中解析的50多个晶体结构，BBOT和LLNL的LCADD平台反复优化了该分子的效力、选择性和药代动力学特性。这一工作将化合物转化为一种治疗候选物，靶向此前被认为“不可成药”的蛋白界面，并为BBO-10203的开发奠定了基础。
高性能计算驱动的药物发现：从分子到药物
BBO-10203的快速设计与开发是更大范围应用DOE计算能力和人工智能/机器学习进行药物发现的一部分。六年来，LLNL/BBOT/FNLCR团队已将三种小分子癌症药物候选物推进到临床试验阶段，BBO-10203是第二个进入患者的药物。第一个药物BBO-8520于2024年进入人体试验，靶向非小细胞肺癌中的KRASG12C突变。
“这一合作代表了未来癌症药物发现的方向——更快、更智能、更直接，”BBOT首席科学官Pedro Beltran表示，他也是论文的共同主要作者。“我们对这些结果感到兴奋，并希望扩展多种先前‘不可成药’类型癌症患者的治疗选项。”
BBO-10203的1期试验涉及晚期肿瘤患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——其中一些是最常见的由RAS蛋白突变驱动的癌症。试验的目标是评估该药物的安全性、剂量和初步疗效。
传统的抗癌药物开发耗时耗力、成本高昂且充满挫折。然而，通过结合AI、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员大幅降低了药物开发的成本和时间，在实验室合成之前就设计出了分子，并提高了成功的可能性。
在FNLCR的结构生物学团队帮助定义了蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员使用LCADD平台评估了数百万个分子，缩小范围至少数几个顶级候选物进行实验室验证。这些化合物在生化和细胞实验中进行了评估，并通过晶体学确定了它们的结合姿态。通过这一设计循环，团队生成了一种具有新颖机制和改进药理特性的高度选择性分子，将其推进至临床测试。
“我们追求的是在不走捷径的情况下加快速度，”Lightstone说道。“我们结合了尖端的DOE超级计算与最先进的化学和生物学，并取得了成果。”
随着BBO-10203的临床数据不断涌现，研究人员对其成为PI3Kα通路抑制剂新标准的潜力持乐观态度，并希望该化合物能够代表一类避免前几代毒性问题的新抗癌疗法。
“我们已经构建了一个强大的药物设计引擎——而这仅仅是个开始，”Lightstone说道。
(全文结束)