食管腺癌（EAC）是食管癌的两种主要形式之一，是全球第六大致命癌症，目前尚无有效的靶向治疗方法。患者通常依赖化疗作为标准治疗方案，尤其在手术干预前使用所谓的“新辅助化疗”（NACT），以期缩小或控制肿瘤。然而，大多数患者会对某些NACT产生耐药性，导致治疗效果不佳。
由于缺乏其他治疗选择，无论是应答者还是非应答者都只能继续接受现有的化疗方案，而无法提前知道其疗效。即使在应答者中，所选化疗方案也可能无法完全阻止肿瘤的进展和转移，并且可能对身体产生毒性副作用。因此，亟需一种个性化的精准肿瘤学模型，能够及时准确地预测患者对不同NACT的反应。
研究人员曾利用活检的EAC细胞培养出所谓的“类器官”，这些是通过组织特异性干细胞形成的3D微型食管器官，展示了食管上皮层的关键特征。然而，这些类器官缺乏患者特定肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，如基质成纤维细胞和胶原纤维，因此无法像实际肿瘤那样对NACT作出相同反应。
如今，由哈佛大学威斯生物启发工程研究所创始主任Donald Ingber博士和蒙特利尔麦吉尔大学健康中心胸外科及上消化道外科主任Lorenzo Ferri博士领导的研究团队提出了一种个性化医疗解决方案，有望改善EAC患者的化疗效果。
研究团队利用威斯研究所的人体器官芯片微流控培养技术，将EAC类器官与从同一活检样本中分离出的基质细胞共培养。这些活检样本由麦吉尔团队在一项临床队列研究中从EAC患者身上获得，用于创建包含患者特异性TME的癌症芯片模型。通过在体外重现部分TME复杂性，研究团队能够比静态、较简单的3D类器官模型更准确地预测患者对标准NACT的肿瘤反应。
由于该方法可以在启动模型后的12天内生成结果，因此可以快速将EAC患者分为应答者和非应答者，并在临床上有意义的时间范围内为耐药患者探索基于不同化疗药物的非标准NACT方案。相关研究成果已发表在《转化医学杂志》上。
Ingber表示：“这种以患者为中心的方法建立在我们之前成功使用人体器官芯片技术的基础上，能够在患者体外重建个体癌症患者的TME，从而确定最适合该患者的药物组合。这种个性化医疗的新方法可以在专注于多种癌症患者护理的临床中心实施，例如我们的合作者针对食管癌患者运营的中心。”
“或许同样重要的是，它还可以用作临床前测试平台，为癌症患者开发靶向肿瘤或基质的疗法开辟新天地，并帮助发现可用于监测和优化这些患者药物效果的生物标志物。”
Ingber还担任哈佛医学院和波士顿儿童医院血管生物学Judah Folkman教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院生物启发工程Hansjörg Wyss教授。
建模食管病理
Ingber和Ferri的团队早在2023年就合作开展了早期研究，他们利用微流控器官芯片对巴雷特食管进行了建模。巴雷特食管可能是EAC的恶性前体，被认为是由下食管上皮层经历一系列病理变化引起的。
这些变化从炎症开始，通常由胃酸反流引发，随后通过食管组织转化为高增殖性的胃和小肠样组织（巴雷特食管），最终导致这些高度增殖的异常细胞转化为癌细胞。
重要的是，这些恶性变化不仅由食管上皮层中的分子和细胞过程驱动，还受到其下方“基质”的影响。基质由成纤维细胞组成，这些细胞通过持续的分子交换与癌细胞通信，同时包含免疫细胞和血管。
第二作者Elee Shimshoni博士表示：“在我们之前的工作中，我们忠实地重现了可能导致EAC的病理过程的早期阶段，即巴雷特食管；而在我们的新研究中，我们快进到了其癌症结果。”
“只有通过重建TME的关键组成部分并模拟其部分液体流动（通常由细胞周围的液体（间质液）和支持血管提供），我们才能实现生理相关的药物暴露，并在个性化的EAC芯片中准确预测患者对NACT的特异性反应。这是单纯使用癌症类器官无法做到的。”
从患者到癌症芯片再回到患者
研究团队通过首先从新诊断但尚未接受治疗的EAC患者身上内镜获取的活检样本生成个性化的EAC类器官，构建了模拟TME的EAC芯片。第一作者Sanjima Pal博士和其他成员在麦吉尔大学健康中心Ferri团队中掌握了创建患者匹配食管类器官的能力，并保持高度一致性。
接下来，团队将类器官从培养皿中取出，将其分解为组成细胞，在一个记忆棒大小的微流控芯片的两个平行通道之一中培养这些细胞，并将来自同一患者的肿瘤相关成纤维细胞添加到另一个通道中以形成相邻的肿瘤基质。
两个通道由多孔膜分隔，允许癌组织和基质组织自由交换分子，就像它们在实际肿瘤中一样。最后，研究人员将基于多西他赛的三联化疗混合物加入流经基质通道的营养液中，使用的药物浓度和暴露时间复制了EAC患者的一个化疗周期。
在八名患者组成的队列中，所有EAC芯片均在12天内准确预测了他们对NACT的反应。在四个芯片中，化疗导致EAC细胞死亡，而在另外四个芯片中，EAC细胞存活下来。这些结果与患者对相同化疗的反应及其手术切除EAC肿瘤后的生存率完美吻合。
本研究的其他作者包括Salvador Flores-Torres、Mingyang Kong、Kulsum Tai、Veena Sangwan、Nicholas Bertos、Swneke Donovan Bailey和Julie Bérubé。
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