摘要
背景
肥胖和超重是全球主要的健康问题，与中风和死亡率增加密切相关。本研究旨在调查美国中风患者中BMI与全因死亡率之间的关系。
方法
本研究利用了来自国家健康与营养检查调查（NHANES）周期（1999-2018年）的数据，涉及1603名中风幸存者，并链接至国家死亡指数。BMI被计算并分为正常体重（BMI < 25 kg/m²）、超重（25 ≤ BMI < 30 kg/m²）或肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）。
结果
较高的BMI与全因死亡率呈负相关，因此超重和肥胖患者的死亡率低于正常体重个体（25 ≤ BMI < 30 kg/m²的HR：0.71 [95% CI：0.58-0.86]，p<0.001；BMI ≥ 30 kg/m²的HR：0.75 [95% CI：0.61-0.91]，p=0.004）。亚组分析显示，在60岁以上参与者、女性、非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人中，这种负相关更强。观察到性别交互作用，表明BMI对男女生存的影响不同。限制性立方样条模型显示非线性关系，拐点在BMI为30.26 kg/m²处。在此阈值以下，BMI与死亡率呈负相关，而在此之上，关联趋于平稳。
结论
BMI较高的中风幸存者，尤其是超重或肥胖者，相比正常或低BMI个体表现出较低的全因死亡率。需要进一步研究来阐明这一悖论的机制并改进临床建议。
引言
在过去几十年中，肥胖和超重已达到非常高的水平，成为主要的公共卫生问题。尽管高收入人群在2000年至2010年间肥胖趋势有所减缓，但总体肥胖趋势自2000年以来仍在上升。肥胖是慢性病的既定风险因素，导致代谢功能障碍，进而引发心血管疾病和死亡。
中风是全球第二大死因，并且是致残的重要因素。作为中风的风险因素之一，肥胖对其结果的影响需要深入研究，以改进预防和治疗策略。BMI是最常用的肥胖指标，与更多共病、身体功能受损、社会功能较差以及生活质量下降相关。然而，最近的数据表明，BMI与健康风险之间的关系比以前理解的更为复杂。矛盾的是，较高的BMI在各种心血管疾病如心力衰竭、急性心肌梗死、冠状动脉搭桥手术、瓣膜手术和冠状动脉疾病中也与更好的生存率相关。这种“肥胖悖论”使许多人怀疑高BMI的保护作用是否也适用于中风患者。
关于BMI与中风相关全因死亡率的研究结果不一。例如，Lisa Oesch等人报告称接受静脉溶栓治疗的中风患者中不存在肥胖悖论。相反，一项包括2785名中风患者的希腊队列表明体重与死亡率之间存在负相关，BMI越高，死亡风险越低。此外，丹麦国家指标项目（NIP）调查涉及21884名中风患者，发现体重较大的患者死亡风险最高。这些差异表明BMI与中风相关生存率应进一步探讨。
本研究采用NHANES数据的队列设计，以调查美国中风患者中BMI与全因死亡率之间的关系。我们的假设是，超重或肥胖个体的全因死亡率将低于正常BMI水平的个体。目标是增进我们对BMI对中风结果影响的理解，从而为临床干预和公共卫生策略提供信息。
材料与方法
数据来源
本研究使用了国家健康与营养检查调查（NHANES）的信息，该调查由国家卫生统计中心（NCHS）每两年发布一次全国性的横断面调查。研究人群包括1999年至2018年NHANES周期中的成年中风受试者。截至2019年12月31日，通过国家死亡指数（NDI）获取了死亡原因。
伦理批准和参与者同意
NHANES获得了NCHS伦理审查委员会的批准。参与者在注册前提供了书面知情同意。本研究是一项回顾性二次分析，并获得了我们机构伦理委员会的批准（CXRMYYEC 2025-042-001）。由于使用的数据已经获得NHANES参与者的同意，委员会豁免了知情同意。
研究人群
纳入标准为曾患中风并参与调查访谈的个体。排除标准包括非中风人群的数据缺失、BMI数据缺失、全因死亡数据缺失以及协变量数据缺失。
BMI和死亡率
BMI通过个体体重（kg）除以其身高（m）的平方计算得出。根据世界卫生组织定义，BMI分为三类：正常体重（BMI < 25 kg/m²）、超重（25 ≤ BMI < 30 kg/m²）和肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）。死亡数据从疾病控制与预防中心（CDC）通过国家死亡指数提取，按照ICD-10分类量化全因死亡率。在本研究中，疾病死亡率通过9种可获得的死亡原因评估全因死亡率。
协变量
协变量在NHANES访谈和评估期间获得，包括人口统计学、临床和生活方式变量。人口统计学变量包括年龄（≥20岁）、性别、种族/民族（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人和其他）、教育程度（高中以下、高中及以上）和婚姻状况（已婚/同居、未婚或其他）。临床特征包括高血压、糖尿病、高胆固醇和中风史。生活习惯变量包括吸烟（从未、过去或现在）和饮酒（从未、过去或当前不同程度）。
统计分析
数据来自NHANES 1999-2018年队列中的59,200名受试者。这些描述性测量定义了使用分类变量（n）和百分比（%）的人群，通过卡方检验进行测量。对于正态分布的连续变量数据，使用均值±标准差，而非正态分布数据则使用中位数（四分位距）。统计分析涉及单因素方差分析用于正态分布数据和Kruskal-Wallis检验用于非正态分布数据。生存分析使用Kaplan-Meier曲线并通过log-rank检验进行评估。BMI与全因死亡率之间的关联通过Cox比例风险模型确定，计算HR和95% CI。模型1调整了性别、年龄、种族、教育、婚姻状况和收入。模型2在模型1的基础上进一步调整了吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和高脂血症。模型3在模型2的基础上增加了基于模型2的身体活动。此外，基于协变量（性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、收入、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和身体活动）建立了多变量校正的限制性立方样条模型。该模型用于构建三重HR曲线，以调查BMI与全因死亡率之间的非线性剂量反应关系。此外，根据年龄、性别和种族进行亚组评估，以增强结果的普遍性。
统计分析使用R软件（版本4.2.1）结合R调查包（版本4.1-1）和Free Statistics软件（版本1.9.2；北京自由临床医学技术有限公司）进行。统计显著性设定为P<0.05（双尾）。
结果
研究人群
本研究分析了来自NHANES数据库的59,200名20岁及以上的美国成年人，平均随访时间为13年。排除56,936名无中风史的参与者，以及338名BMI数据不完整的个体、1名全因死亡数据缺失的个体、18名婚姻状况数据缺失的个体、166名贫困收入比（PIR）数据缺失的个体、3名教育数据缺失的个体和135名饮酒数据缺失的个体，最终分析包括1,603名个体（图1）。
图1
参与者招募程序示意图
基线特征
研究包括1603名按BMI水平分类的参与者：BMI<25 kg/m²（n=403），25≤BMI<30 kg/m²（n=523），BMI≥30 kg/m²（n=677）。平均年龄为66.1±13.3岁，其中794名（49.5%）为女性。分析显示，队列内年龄、年份、性别、种族、婚姻状况、BMI、血压、血糖水平和运动能力存在显著差异。值得注意的是，非西班牙裔白人女性在非吸烟者或前吸烟者以及高血压、高胆固醇和糖尿病患者中表现出较高的肥胖患病率（表1）。
表1 按体重指数分类的人口特征
BMI与全因死亡率的关系
Kaplan-Meier曲线显示，最低BMI四分位数（Q1）的患者生存率最低，而最高BMI四分位数（Q3）的患者生存率最高（p<0.0001）（图2）。表2中的分析显示，不同BMI类别与全因死亡率之间存在反向关系，较高的BMI类别与较低的死亡率相关。在完全调整的模型3中，BMI≥25<30 kg/m²组和BMI≥30 kg/m²组的全因死亡率显著降低（HR：0.71 [0.58, 0.86]，P<0.001；HR：0.75 [0.61, 0.91]，P<0.004）。多元限制性立方样条分析揭示了BMI与全因死亡率之间的非线性相关性（P<0.001）（图3），拐点确定为30.26。在拐点以下，BMI与全因死亡率呈负相关（HR：0.93，95% CI [0.90, 0.96]，P<0.001），而在拐点以上，未观察到显著相关性（HR 1.01，95% CI [0.98, 1.05]，P=0.25）（表3）。
图2
按BMI组别分层的Kaplan-Meier生存估计，调整了性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、收入、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和身体活动
表2 体重指数与全因死亡率的关系
图3
展示BMI对全因死亡率的优势比的限制性立方样条模型。实线和虚线分别代表预测值和95%置信区间。模型调整了性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、收入、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和身体活动。显示了99%的数据。危险比用实线表示，95%置信区间用阴影区域表示。缩写：BMI，体重指数；CI，置信区间；HRs，危险比
表3 BMI与全因死亡率的非线性关系
亚组分析
如表4所示，亚组分析显示BMI与全因死亡率呈负相关。具体来说，在男性（BMI≥30 kg/m²组：HR 0.72，95% CI 0.55-0.94，P=0.018）和女性（BMI≥25<30 kg/m²组：HR 0.67，95% CI 0.5-0.89，P=0.006；BMI≥30 kg/m²组：HR 0.38，95% CI 0.28-0.51，P<0.001）。在60岁及以上人群中（BMI≥25<30 kg/m²组：HR 0.77，95% CI 0.64-0.94，P=0.011；BMI≥30 kg/m²组：HR 0.61，95% CI 0.49-0.75，P<0.001），非西班牙裔白人（BMI≥25<30 kg/m²组：HR 0.78，95% CI 0.62-0.99，P=0.045；BMI≥30 kg/m²组：HR 0.61，95% CI 0.47-0.79，P<0.001），非西班牙裔黑人（BMI≥30 kg/m²组：HR 0.47，95% CI 0.29-0.75，P=0.002），西班牙裔（BMI≥30 kg/m²组：HR 0.21，95% CI 0.06-0.72，P=0.013）和其他种族群体（BMI≥30 kg/m²组：HR 0.07，95% CI 0.01-0.36，P=0.001）。尽管存在显著的性别交互作用（P=0.017），但考虑到多重比较和一致模式，仍需进一步研究验证这些发现。
表4 BMI与全因死亡率的亚组分析
敏感性分析
尽管我们使用了稳健的Cox模型和限制性立方样条进行分析，但这些方法无法完全消除竞争风险带来的潜在偏倚。为了解决这个问题，我们进行了敏感性分析，例如排除在研究开始后第一年内死亡的参与者，以减少反向因果关系的影响。按BMI组别分层的Kaplan-Meier生存估计，调整了性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、收入、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和身体活动（来自排除第一年死亡的参与者生成的数据）（图4）。此分析帮助我们验证了主要发现的稳健性，并在一定程度上减少了其他死亡原因的干扰。
图4
按BMI组别分层的Kaplan-Meier生存估计，调整了性别、年龄、种族、教育、婚姻状况、收入、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症和身体活动（来自排除第一年死亡的参与者生成的数据）
讨论
在对具有全国代表性的美国成人人口数据进行检查时，我们发现经历过中风的个体中BMI与全因死亡率之间存在反向关联。这项调查还揭示了特定亚组中BMI相关的死亡率降低，包括60岁及以上人群、女性、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和多种族受试者。此外，一个强烈的性别交互作用表明BMI-死亡率关系在男性和女性之间可能有所不同。这一发现突显了进一步研究以阐明性别因果贡献的紧迫需求。
我们的发现与先前关于“肥胖悖论”的研究一致，表明通常与不良健康结果相关的较高BMI可能在特定情况下带来生存优势。中风队列研究表明，超重和肥胖个体的生存率高于正常或低BMI个体。此外，肥胖与中风幸存者的主要不良心血管事件（MACE）和外周血管疾病（PVD）风险降低有关。多项研究报告称，超重和肥胖中风患者的1年死亡率较低，表明在较高BMI类别中有一致的生存优势。
然而，本研究的结果与先前的研究有所不同。例如，Oesch等人在静脉溶栓治疗的中风患者中未观察到肥胖悖论。同样，丹麦国家指标项目报告了较高BMI与中风患者死亡率增加之间的正相关关系。这些不一致性强调了进一步研究以阐明BMI对中风结果影响的必要性，同时考虑潜在混杂因素如治疗方式、中风严重程度和共病情况——研究方法、参与者人口统计学和统计调整的差异可能导致了这些矛盾的结果。
在另一项研究中，Stephanie Holland等人强调了BMI偏差的显著百分比可以预测中风，并且在这一群体中肥胖悖论尤为突出。随着全球肥胖率和中风率的增加，这样的结果变得越来越重要。然而，BMI在中风患者中的应用仍然不足。例如，正如丹麦国家中风登记处（NIP）的数据所示，在评估中风患者时，体重评估经常不准确。同样，TEMPIS队列表明没有记录BMI的中风患者通常年龄较大、中风更严重并且死亡更快。这些结果突显了在中风患者的常规临床评估中包含BMI测量的必要性，因为这一低成本且易于获取的指标提供了预后数据。
在我们的研究中，我们观察到中风患者中BMI与全因死亡率之间的悖论关系。一些研究表明，身体成分与死亡率之间的复杂关系中，较高的BMI与较低的死亡率相关，而较高的脂肪量可能增加死亡风险。对于中风患者，BMI与死亡率之间的关系可能受到多种因素的影响，包括脂肪分布、肌肉质量和整体身体成分。我们推测这可能与不同脂肪分布在中风后生存率上的不同影响有关。内脏脂肪与更高的心血管风险相关，而皮下脂肪可能提供一些保护性益处。研究表明，腰臀比、腰围和双能X射线吸收法（DEXA）等成像方式提供了更全面的脂肪分布及其对疾病进展影响的见解。大规模队列研究如英国生物银行说明，评估超出BMI的肥胖度量，如内脏脂肪，可以更精确地预测心血管结果。同样，对中国队列的研究揭示了BMI与主要血管事件之间的U型关系，突出了肥胖相关风险的复杂性质。仅依赖BMI作为肥胖度量的局限性和本研究中无法纳入脂肪分布已被认识到。未来的研究应整合这些度量以增强对脂肪分布与中风结果之间关系的理解。
在我们的研究中，全因死亡率是终点事件，因此我们意识到竞争风险（如非中风死亡原因）可能会影响我们的估计。敏感性分析的结果验证了我们主要发现的稳健性。我们认识到在分析中考虑竞争风险模型会有帮助，这将是未来研究的一个方向。
中风幸存者中较高BMI与较低全因死亡率之间反向关联的生物学机制尚不清楚。一种假说认为，肥胖可能通过中风后的抗炎反应减轻炎症。中风后，脂肪组织迅速反应，释放各种细胞因子，最初可能加剧炎症，但随后通过肿瘤坏死因子受体相关蛋白6（TRAF6）调节核因子κB（NF-κB）信号传导，从而调节炎症反应。此外，它可以通过调节Toll样受体4（TLR4）介导的炎症来保护神经元免受缺血再灌注损伤。此外，肥胖可能作为代谢缓冲剂，逆转中风引起的分解代谢，并减轻系统压力和炎症。增加的脂肪量可能作为热量储备，保护患者在中风后的高分解代谢阶段。其他可能的机制包括神经内分泌失调、氧化应激和细胞因子表达的调节，这些都是中风病理生理学中的重要因素。此外，胰岛素抵抗被认为是肥胖悖论的潜在贡献者，尽管其具体作用尚不清楚。我们的研究发现，在老年人和女性中，反向关联显著更强。此外，女性通常有更多皮下脂肪，而男性更容易积累内脏脂肪，这可能有不同的健康影响。皮下脂肪可能有一些代谢保护作用，而内脏脂肪与更高的心血管风险相关。对于女性，雌激素具有抗炎和心血管保护作用，这可能部分解释为什么肥胖悖论在女性中更为明显。在老年人中，肥胖可能代表更大的生理储备，帮助他们在面对疾病和外部压力时更好地生存。需要进一步研究来阐明这些过程，并澄清在肥胖中风患者中观察到的生存优势的生物学基础。
优势与局限
本研究具有重要的优势。首先，它利用了一个大型NHANES数据集，具有广泛的纵向随访，增强了研究结果对美国人口的普遍性。通过将NHANES与国家死亡指数联系起来，获得了精确的死亡结果，促进了对BMI与中风生存之间关系的全面理解。其次，分析纳入了对多个混杂因素的调整、分层分析和生存模型，以全面评估潜在效果修饰因素如年龄、性别和种族/民族。利用有限立方样条模型能够检查BMI与死亡率之间的非线性关联，提供了对剂量反应关系的细致见解。
本研究的局限性在于仅依靠BMI进行肥胖分类，忽视了肌肉和脂肪质量以及脂肪分布的区别，可能对中风结果产生不同的影响。本研究未研究不同身体成分、生物标志物与全因死亡率之间的相关性，例如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、空腹血糖、血压、高敏C反应蛋白。未来的研究应纳入额外的测量，如腰围、腰臀比或成像技术，以增强对肥胖对中风生存影响的理解。此外，NHANES中不准确的自我报告体重和身高数据可能导致误分类。研究的观察设计防止得出因果结论，突显了前瞻性研究确认这些结果的必要性。
临床意义
本研究揭示的发现对中风幸存者的护理具有重要意义。目前的体重管理指南主要基于初级预防研究，强调保持正常BMI的重要性。然而，我们的研究表明，这些指南可能不直接适用于中风后个体，因为较高的BMI水平与更高的生存率相关。这突显了需要个性化的体重管理策略，考虑中风恢复的独特生理和临床方面。此外，临床医生在过度依赖BMI作为健康指标时应谨慎。将脂肪分布评估（如腰围或影像学评估）纳入常规实践可能改善中风患者的风险评估和治疗方法。区分内脏脂肪和皮下脂肪的具体影响可能完善体重管理建议的准确性，确保干预措施个性化且基于证据。建议将包括BMI在内的定期人体测量纳入标准中风护理。这些简单且成本效益高的评估提供了对患者整体健康的宝贵见解，有助于风险评估和定制化治疗计划的制定。此外，医疗保健提供者在考虑减肥干预时应谨慎行事，因为鉴于此特定患者群体中较高BMI水平的生存优势，减肥干预可能不具有益处。
结论
总之，本研究表明，BMI较高的中风幸存者，特别是那些被归类为超重或肥胖的个体，其全因死亡率低于正常或低BMI个体。这些发现挑战了基于初级预防数据的传统体重管理策略，并突显了该特定人群中较高BMI的潜在生存优势。制定考虑中风幸存者独特需求的个性化体重管理干预措施对于改善结果和促进恢复至关重要。需要进一步研究以探索这一悖论背后的机制并相应地完善临床指南。
(全文结束)