引言
继发性二尖瓣反流（SMR）是由于心肌梗死、心肌炎或其他损伤导致左心室不良重塑而产生的。对于左心室功能减退的患者，存在SMR预示着比无SMR的患者更差的预后。事实上，这些患者的生存率随着SMR的严重程度增加而下降。
尽管没有任何外科治疗方法被证明能改善SMR患者的生存率，但COAPT研究表明，与指南指导的药物治疗相比，在两年内随机接受经导管二尖瓣缘对缘修复术（TEER）的患者心力衰竭住院率和全因死亡率显著降低。类似但规模较小的Mitra-FR试验未发现TEER与药物治疗之间结果的差异。为了解释这些看似相似的研究之间的不同结果，发现Mitra-FR中纳入的患者左心室尺寸大于COAPT研究，而MR的程度较小。这种差异被认为与这些患者对TEER的反应较差有关。实际上，COAPT研究特别排除了极严重的左心室扩张或功能障碍患者。
方法
Sheba机构审查委员会（IRB）按照赫尔辛基委员会的声明审查并批准了这项研究。所有参与研究的患者在手术前都签署了知情同意书，允许使用手术前后的临床数据，包括死亡率，但不包括其他机构的电子病历（EMR）或跨EMR访问软件。选择不签署知情同意书的患者不包含在我们的数据库中。
研究人群
2011年至2021年间在我们机构接受TEER的158名SMR患者。根据左心室收缩末直径指数（LVESD/BSA），分界值设定为女性>2.6 cm/m²，男性>2.5 cm/m²。这导致76名患者进入严重组（SG），82名进入非严重组（NSG）。
终点
主要终点是全因死亡的时间。次要结果是急性手术结果（如MR减少、肺动脉收缩压（SPAP）变化、三尖瓣反流（TR）变化、LVEF变化）、生活质量及功能状态（通过NYHA评估）。
数据收集
作者逐案收集数据，包括来自患者电子病历（EMRs）的自由文本，以确保数据收集和质量控制的统一性。死亡数据从以色列卫生部登记处收集。收集的数据包括人口统计细节、合并症、基线超声心动图特征和功能状态（NYHA）。随访包括术后、1-6个月和6-12个月的重复超声心动图检查、实验室血液检测、功能测试、门诊就诊和在我们机构的再住院情况。急性参数定义为基线与术后结果之间的差异，包括SPAP、MR&TR等级、NYHA、GFR（通过CKD-EPI公式计算）和LVESD。
统计分析
所有分类变量均表示为计数（n）和频率（%）。连续变量呈现为中位数和四分位距（IQR），因为它们不服从正态分布。我们使用Mann-Whitney U检验来比较各组间的定量变量。我们使用卡方检验来检查各组间名义变量的关系，必要时采用线性关联。Kaplan-Meier图结合Log-rank检验用于比较各组的生存率。每个检验的显著性水平为0.05。在根据其临床和统计学意义选择附加独立变量后，建立了多变量COX回归模型。统计分析使用IBM SPSS版本25.0进行。
结果
共有158名连续接受TEER的患者被纳入分析，其中143名（91%）成功植入装置。整个队列的死亡数据均可获得。非严重组（NSG）和严重组（SG）的中位随访时间分别为15.5个月和21个月。患者根据左心室收缩末直径指数（LVESDi）分为两组，结果NSG有82名患者，平均LVESDi为2.8 cm/m²，SG有76名患者，平均LVESDi为3.5 cm/m²（p < 0.001）。
基线特征见表1。SG患者更可能是男性和吸烟者，并且LVEF%显著较低。他们较少患有房颤。严重组中使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和呋塞米利尿剂更为常见。两组之间在其他基线特征上没有显著差异。
表1 基线特征。
长期结果的比较见表2。NSG中有71名患者（88%）和SG中有72名患者（95%）成功植入装置（p = 0.12）。手术成功定义为MR等级至少减少两级至≤+2，NSG中有54名患者（90%）和SG中有49名患者（82%）达到此标准（p = 0.191）。术后SPAP、NYHA和左心室射血分数（LVEF）在两组之间没有差异，而急性术后TR的变化显示NSG和SG分别平均减少了13.5 mmHg和10 mmHg（p = 0.056），这一参数的统计显著性在随访期间未能持续（表2a、2b及图1a、1b和2）。
表2 严重和非严重组长期结果的比较。
图1
纽约心脏协会功能分级（NYHA FC）的变化，比较非严重组（NSG）和严重组（SG）在基线、术后3个月和术后1年的差异。
图2
二尖瓣反流（MR）的变化，表现为MR等级的减少，比较两组之间的差异。
Kaplan-Meier生存分析（图3和4）显示两组在长达2年和5年的随访期内死亡曲线相同。调整后的（按随访时间）1年死亡率在NSG中为17.2%，在SG中为41.6%。调整后的（按随访时间）2年死亡率在NSG中为20.8%，在SG中为40%。未经调整的2年死亡率在NSG和SG中分别为17.1%（14）和31.6%（24）（Log rank 1.652，p = 0.199）。在针对全因死亡率的单变量分析中（表3），LVESDi和肾小球滤过率（GFR）显示出统计学上的显著差异。在针对按LVESDi类别的全因死亡率的多变量分析中，调整了年龄、性别、GFR和LVEF后，没有任何个别参数达到统计学显著性（表4）。多变量分析的结果与IPW进行了比较，并显示了类似的结果（表4b）。在替代的窄模型多变量分析中，LVESDi和GFR达到了统计学显著性（表5）。
图3
Kaplan-Meier生存曲线（全数据）比较严重和非严重组。蓝线代表NSG，红线代表SG。
图4
Kaplan-Meier生存曲线（2年）比较严重和非严重组。蓝线代表NSG，红线代表SG。
表3 全因死亡率的单变量分析。
表4 多变量分析 - 按LVESDi类别、年龄、性别、GFR和EF的全因死亡率。
表4b 多变量 vs. (IPW) - 按LVESDi类别、年龄、性别、GFR、EF的全因死亡率。
表5 替代窄模型的多变量分析。
大多数患者的术后过程平稳，两组之间没有差异。手术并发症很少且大多较轻微：在NSG中，三名患者处于混合感染性和心源性休克并在心脏重症监护病房（CICU）住院；他们都去世了（表6）。
表6 各组的随访时间。数据点是在诊所随访时取得的NYHA。
在SG中，七名患者在CICU住院：两名患者有混合感染性和心源性休克，另一名患者有肺水肿并最终去世，另有四名患者有心源性休克，其中一名死亡。四名患者出现肾损伤，一名轻微胃肠道出血，一名腓神经麻痹。
讨论
我们研究的主要发现是，严重左心室扩张并未显著影响接受TEER的SMR患者的急性手术结果或长期预后。
严重左心室扩张与SMR患者的较差预后相关，并进一步受到心力衰竭的影响。随机将SMR和心力衰竭患者分配到TEER与最佳GDMT的COAPT试验表明，在两年随访期内显著减少了心力衰竭住院率和死亡率。相反，设计类似的MITRA-FR试验发现，随机分配到TEER的患者之间结果没有差异。然而，最近的一项试验RESHAPE-HF2显示，与COAPT试验相比，MR程度较低且左心室容积较大的患者具有临床益处。这些试验之间差异的主要假设之一是MITRA-FR试验中纳入患者的左心室尺寸较大。COAPT试验的一个小型事后亚组分析表明，在左心室较大的患者中益处减少。由于评估左心室尺寸的方法不同，直接比较COAPT、MITRA-FR和RESHAPE-HF2试验较为困难，即COAPT试验中的LVEDD和MITRA-FR试验中的左心室容积，而且我们的试验是回顾性的，而不是前瞻性病例对照，意味着所有研究患者都接受了TEER。尽管如此，我们将我们的数据与这些试验进行比较，发现没有显著差异，包括在调整时间（5年）后的死亡率。需要注意的是，我们的试验与MITRA-FR之间的EROA相似，SG中的LVEF%低于NSG，我们在NYHA-FC 3中的患者比例最高，与RESHAPE-HF2相比，NYHA-FC 4的比例相似，两者都是最高的。
许多研究评估了左心室尺寸对接受TEER患者的预后影响。然而，据我们所知，很少有研究评估了我们在此研究中选择的索引容量。使用校正的左心室尺寸而非绝对值的理由是，相当一部分患者的BSA较低（受身体大小和性别影响），使用未校正值会低估低BSA患者。在我们的研究中，我们选择了一个可接受的LVESDi截止值，知道这些截止值可能被认为比欧洲心脏病学会（ESC）建议的指南更为严格。我们的主要假设是，由于更大的错配、难以抓住两个小叶以及成功抓住后设备和小叶的张力增加导致单个小叶脱离的风险更大，严重左心室扩张患者的手术成功率会更低。因此，我们还预计严重左心室扩张患者会有不良的长期预后。
我们研究中几乎一半的患者符合严重左心室扩张的标准。两组之间临床上最显著的差异是SG的LVEF明显较低（28%对50%）。SG患者的基线特征与NSG相似。SG患者在数值上比NSG年轻6岁。（表1）。尽管LVEF较低且左心室尺寸较大，但在成功的小叶抓取和MR减少方面，两组的急性手术成功率相当。手术后，两组患者平均提高了1个NYHA级别，并且术后SPAP显著减少（表2；图1）。最后，5年随访期内的死亡曲线重叠，多变量分析未显示与较高的LVESDi独立相关（图3）。
很少有研究专门评估LVESD作为接受TEER的SMR患者的预后标志物，据我们所知，只有另一项研究报告了索引的LVESD作为左心室扩张的测量方法。
因此，很难将我们研究的发现与以前的报告直接比较。Debonnaire等人的一项类似研究根据LVESDi将107名HF患者分层，使用28 mm/m²的截止值（<28 mm/m² - 非晚期左心室重塑组，≥28 mm/m² - 晚期重塑组）。在这项研究中，基线特征、术后结果、急性术后不良事件和死亡率与我们的研究相当。在这项研究中，LVESDi>28 mm/m²的患者在术后1年和3年的死亡率增加。Trenkwalder等人的一项研究利用机器学习（ML）识别接受TEER的MR患者的预后标志物。在1426名患者中识别出四个具有不同预后的预后集群。左心室射血分数降低（31.0±10.4%）和左心室收缩末直径增大（53.2±10.9 mm）的患者预后最差，5年生存率为38.3%，而未扩张左心室（35.2+7.52 mm）和保留左心室射血分数（56.5+7.79）的患者5年生存率为60.9%。
几个注册中心评估现实世界数据的结果发现，不同的左心室扩张指标与较小左心室尺寸相比，与较差的长期预后相关。（LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV，这些指标未根据BSA进行索引）。然而，很难具体分析这些数据的影响，因为它们不是这些分析的主要焦点，并且与其他不利预后因素相关。此外，这些注册中心之间的MR严重程度不同，并且未基于核心实验室分析。
局限性
我们的研究是一项单中心回顾性研究，因此具有此类研究设计的所有弱点。在临床筛选TEER时，我们倾向于排除那些在我们临床评估中不会从手术中受益的患者，原因是极度虚弱、严重心力衰竭、全身衰弱和其他临床因素。这样的严重左心室扩张患者不会被纳入本研究。因此，选择接受TEER的严重左心室扩张患者更可能具有其他有利的临床特征。事实上，在这项研究中，严重组的患者比非严重组的患者年轻。虽然我们试验中几乎一半的患者符合严重左心室扩张的标准，但极端左心室扩张（LVEDD>70 mm）非常少见（5名患者），尽管临床结果良好。然而，我们的数据不足以评论这样扩大的心室患者。此外，我们的随访数据缺乏重要的客观指标，如BNP水平和6分钟步行测试。但是，大多数患者都有关于其NYHA等级和超声心动图的临床随访数据。所有患者的死亡数据均可获得。
此外，超声心动图数据未由核心实验室解释。然而，所有超声心动图数据均由两位专家独立评估，分歧通过共识解决，反映了现实世界的决策。大多数患者未报告左心室收缩末容积（LVESV）和左心室舒张末容积（LVEDV），并且我们的研究未评估这些指标。医疗治疗是从手术前诊所访问的EMR中报告的，本研究的时间段受到GDMT指南变化的影响，此外我们未询问次优GDMT的逐例分析。研究样本量小也可能限制研究的效能。
结论
在我们对接受TEER的严重SMR患者的研究中，未发现严重LVESDi患者在急性手术成功、症状改善或长期死亡率方面与较轻扩张患者有任何差异。我们的数据表明，不应仅根据左心室尺寸拒绝患者接受该手术。
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