欢迎来到“癌症与肠道微生物组：迷你系列”的第二部分。在第一篇文章中，我们探讨了肠道微生物组紊乱（称为生态失调）如何增加患癌风险。在接下来的内容中，我们将重点关注微生物组如何影响癌症治疗的效果，特别是免疫疗法和化疗。
新兴研究表明，肠道微生物组不仅影响免疫反应，还可以塑造药物在体内的吸收、代谢和耐受性。这一不断增长的证据表明，微生物组的组成可能是决定治疗成功的关键因素，为更加个性化的癌症治疗铺平了道路。
肠道微生物组与免疫疗法
免疫疗法的发展彻底改变了癌症治疗，为肿瘤免疫学领域注入了新的活力。通过利用患者自身的免疫系统来靶向癌症，免疫疗法代表了精准医学的重大进步。一类广泛使用的癌症免疫疗法是免疫检查点抑制剂（ICIs），它使用单克隆抗体通过阻断抑制性受体和配体来增强T细胞介导的抗肿瘤反应。
Ipilimumab是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体，是首个获批用于临床的ICI，专门用于治疗晚期黑色素瘤，标志着癌症免疫疗法新时代的开始。
然而，尽管其前景广阔，免疫疗法并非对所有人都有效——虽然许多患者从中获得了显著益处，但另一些患者表现出有限或无反应。这种变异性凸显了预测和改善治疗结果的可靠策略的需求。
新兴研究表明，肠道微生物组在塑造免疫疗法反应中可能发挥关键作用。微生物组可以通过多种机制调节免疫活动，包括影响T细胞等免疫细胞的数量和功能，这些细胞在靶向肿瘤中起着核心作用。
“最近的研究将微生物组与化疗和免疫疗法的代谢、吸收甚至作用机制联系起来，”微生物学和免疫学教授彼得·特恩鲍（Peter Turnbaugh）博士告诉《技术网络》（Technology Networks）。“虽然大部分数据来自细胞培养或动物模型，但现在在人类患者中也出现了令人信服的关联。”
与免疫疗法疗效相关的关键微生物种类
肠道菌群能够调节抗肿瘤免疫的能力表明，它们可能在决定免疫疗法的成功中发挥作用。弗兰克尔（Frankel）及其同事是最早将肠道微生物组组成与转移性黑色素瘤患者的ICI反应联系起来的人之一，他们使用了鸟枪法宏基因组分析。值得注意的是，基线水平较高的Bacteroides caccae与ICI疗法的改善反应相关，而与特定检查点无关。
此外，肠道代谢组学分析显示，ICI反应性与腰果酸（anacardic acid）水平呈正相关，这种化合物可能通过促进局部T细胞募集来发挥抗肿瘤作用。同样，在无法切除的转移性黑色素瘤患者中，Bacteroides thetaiotaomicron（B. thetaiotaomicron）和Bacteroides massiliensis的丰度增加分别与增强的ICI反应和延长的无进展生存期相关。
然而，也有相互矛盾的证据。一些研究表明，接受抗CTLA-4疗法且肠道微生物群富含Bacteroides属的患者反应率较低。另一项研究发现，B. thetaiotaomicron和大肠杆菌（Escherichia coli）的高流行率与较差的抗PD-1疗法反应相关。
这些发现表明，肠道微生物组的变化可以增强或阻碍免疫系统对检查点封锁的反应能力。因此，研究人员正在探索治疗前调节微生物组的策略，以提高免疫疗法的结果。
微生物组操作作为一种策略
鉴于关于微生物种类如何影响免疫疗法的混合反应，研究人员一直在调查在治疗开始前调节肠道微生物组的策略。常见的微生物组修饰方法包括饮食干预、抗生素、益生菌、益生元和粪便微生物移植（FMT）。
在这些策略中，抗生素在癌症治疗中的使用被视为一把双刃剑。虽然抗生素可以显著改变肠道微生物景观，但在免疫疗法之前或期间使用可能会降低对实体瘤的有效性。相反，最近的研究表明，抗生素不会影响微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤患者或非小细胞肺癌患者的免疫疗法反应。
移植定义的细菌群落或将粪便从免疫疗法响应者移植到无响应者身上也显示出克服对ICI抵抗的潜力。最近的临床研究表明，来自完全响应者的FMT增强了部分黑色素瘤患者中ICI的疗效，这值得进一步探索。
基于微生物组的癌症疗法潜力令人兴奋。通过将临床前发现与临床数据相结合，研究人员正在努力制定个性化治疗计划，不仅考虑患者的基因图谱，还考虑其独特的微生物组组成。个性化微生物组分析可以帮助临床医生预测哪些患者最有可能从特定免疫疗法中受益，并实现更量身定制的治疗策略。
肠道微生物组与化疗
化疗是最古老和最广泛使用的癌症治疗方法之一，通过靶向快速分裂的癌细胞的DNA或细胞机器起作用。虽然通常有效，但化疗也与显著的副作用相关，包括胃肠道不适、疲劳和免疫抑制。越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节化疗的疗效和毒性方面起着关键作用。
化疗可以改变肠道微生物组的组成，通常导致多样性减少并促进病原菌的过度生长。例如，研究人员观察到在接受化疗后复发的结直肠癌患者组织中存在大量具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）。这种细菌与特定的临床病理特征相关，并通过TLR4和MYD88先天免疫信号以及特定microRNA的调节激活自噬途径，从而促进结直肠癌的化疗耐药性。
在乳腺癌患者接受化疗的过程中，比伦杜克（Bilenduke）及其同事报告称，与健康个体相比，患者的微生物组组成有明显差异。值得注意的是，乳腺癌患者中Akkermansia（一种黏蛋白降解属）的相对丰度降低，突显了微生物组变化与癌症进展或治疗反应之间的潜在联系。
微生物调节以减少化疗毒性
化疗引起的毒性仍然是患者的主要担忧，常常导致剂量减少或治疗中断。
加州大学旧金山分校特恩鲍团队的一项最新研究发现，一些肠道细菌可以减少化疗的副作用，其中一类抗癌药物可能增强保护性细菌的作用。
特恩鲍团队发现，服用氟嘧啶类抗癌药物的结直肠癌患者消化系统的微生物组多样性要低得多。然而，存活下来的细菌做了一些惊人的事情。
“它们能够吞噬化疗药物并通过化学转化将其转化为无害的副产品，”加州大学旧金山分校医学科学家培训项目的研究生特雷普卡（Kai Trepka）说道，他是该研究的共同作者。
研究团队还观察到，测量有益菌的丰度可以预测患者是否会发展出严重的副作用，如恶心或呕吐，这些症状使人们难以完成治疗。
当研究人员将这些处理药物的微生物给予经历严重化疗副作用的小鼠时，它们的症状大大改善，这表明人类可能能够使用这些细菌作为益生菌。
“我们对这些结果感到非常兴奋，这些结果表明，在化疗期间患者的肠道微生物组发生了广泛且显著的变化，”特恩鲍告诉《技术网络》。“我们的结果表明，其中一些微生物组的变化可能是有益的，导致肠道细菌对留在胃肠道中的药物进行解毒的能力增强。这些结果扩展了我们在细胞培养和小鼠中早期的工作，为肠道微生物组在口服氟嘧啶类药物背景下的转化相关性提供了初步支持。”
特恩鲍团队的另一项研究表明，微生物组还可以通过产生维生素K2来保护患者免受另一种常见化疗副作用——疼痛麻木或刺痛感的影响。
当研究人员检查56名结肠癌患者的微生物组时，他们观察到氟嘧啶类药物杀死了某些生物体并促进了其他生物体的种群。
在化疗期间茁壮成长的一种是非致病性大肠杆菌（E. coli）菌株，它可以产生维生素K2。当研究人员给接受氟嘧啶类药物治疗的小鼠提供维生素K2时，它们的神经病变得到缓解。报告较少化疗副作用的患者在其微生物组中也含有更多的K2。
“在化疗过程中，众多的肠道细菌基因发生了变化，”特恩鲍说。“我们专注于参与维生素K2生产的细菌基因的显著扩张。我们在细胞培养和小鼠中的后续研究表明，这些化合物保护细菌和哺乳动物细胞免受氟嘧啶类药物的毒性。”
“这些结果可能有助于为[癌症]患者提供饮食指南，同时也提出了关于微生物对K2和其他维生素水平贡献的有趣问题，我们目前正在努力解决这些问题。”
专注于胃肠道癌症的医学副教授韦斯利·基德（Wesley Kidder）补充道：“长期以来，微生物组似乎是一个黑匣子。我们现在开始能够用小手电筒照亮它，并找到如何更好地影响它的线索——在这种情况下，是为了癌症患者取得更好的结果。”
展望未来：个性化癌症治疗
展望未来，肿瘤学的一个主要目标是利用人体微生物组的治疗潜力来改善癌症治疗结果。通过利用每位患者独特的微生物组组成，研究人员旨在开发个性化疗法，能够更准确地预测个体对治疗的反应。这种基于精确性的方法可以帮助调整干预措施，最大限度地减少不良影响，同时最大化诸如免疫疗法、化疗和靶向疗法等治疗的疗效。
实现这一目标的一个有希望的途径在于新兴的“药物微生物组学”领域——研究微生物组如何与药物相互作用以影响其代谢、有效性和毒性。这一学科揭示了微生物与药物之间复杂的双向关系，提供了宝贵见解，解释了为什么某些患者对特定治疗的反应更好。
随着我们理解的加深，微生物组调节策略——如饮食干预、益生菌、益生元和FMT——可能会被纳入标准癌症治疗方案。这些辅助方法可以帮助重塑微生物组，以增强治疗反应、减少耐药性并改善各种癌症患者的预后。
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