摘要：目的系统评价连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease ，COVID-19 ）的疗效情况，为COVID-19 临床治疗提供依据。方法计算机检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed 及Cochrane Library 等数据库，检索时间截至2020年5月27日。采用Cochrane协作网偏倚风险工具对纳入研究进行风险评估及质量评价，Stata 15 软件进行Meta 分析，Begg’s 检验分析发表偏倚。结果最终纳入7 项临床疗效研究，包括665 例COVID-19 患者。Meta 分析结果显示，与西医单独治疗相比，连花清瘟联合西医治疗可明显改善COVID-19 患者的主要临床症状有效率[RR =1.24 ，95% CI（1.12 ，1.38 ），P<0.05] ，CT好转情况[RR =1.14， 95% CI （1.02， 1.28 ），P <0.05] 及降低临床转重型比例[RR=0.48 ，95% CI （0.31 ，0.72 ），P<0.05]；此外，连花清瘟联合治疗可有效缩短COVID-19患者的发热持续时间[SMD=−0.87，95%CI（−1.22，−0.52），P<0.05] 、临床症状消失时间[SMD =−1.19 ，95% CI（−1.56 ，−0.82 ），P <0.05] 及住院时间[SMD =−0.61 ，95% CI （−0.91 ，−0.30 ），P<0.05] 。结论连花清瘟作为辅助治疗可有效改善COVID-19 患者的临床症状及CT 好转情况。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自发现以来，疫情已蔓延至全球各国，成为国际关注的重大突发公共卫生事件[1] 。研究表明住院患者的病死率甚至高达13.9% [2] 。尽管越来越多的研究者努力探索COVID-19 有效的治疗措施，但仍缺乏特异性的治疗[3] 。中医防治传染病已有千年，并且在抗击SARS 中发挥优势作用，新型冠状病毒与SARS病毒有类似的基因组[4] ，因此有专家推测中医可能对COVID-19有潜在的治疗作用[5]。国家卫生健康委员会发布的一系列诊 疗方案也强调了中医对COVID-19治疗的重要性[6]。目前对连花清瘟治疗COVID-19临床研究证据进行系统评价的研究较少，本研究通过文献检索已发现多项探讨连花清瘟治疗COVID-19临床疗效的研究。本研究共纳入7项临床疗效研究[9-15] ，包括665例患者，用于评估连花清瘟联合治疗对COVID-19患者主要临床症状有效率、CT改善率、临床转重型率、发热持续时间、临床症状消失时间及住院时间的疗效，为临床合理应用提供更有说服力的依据。
1、资料与方法
1.1文献检索
计算机检索中国知网、万方、维普、CBM、PubMed 和Cochrane Library 等中外文数据库中有关连花清瘟治疗COVID-19 的临床随机对照研究，检索时间截至2020 年5 月27 日。中文检索词包括：（1 ）“新型冠状病毒肺炎”OR “2019冠状病毒病”OR “冠状病毒肺炎”OR “新冠肺炎”；（2 ）“连花清瘟”OR “中药”；（1 ）（2 ）用AND 连接。英文检索词包括：（1）“coronavirus disease 2019 ”OR “COVID-19”OR “2019-nCoV ”OR “novel coronavirus pneumonia ”OR “NCP ”，（2 ）“Lianhua Qingwen ”OR “TraditionalChinese medicine ”，（1 ）（2 ）用AND 连接。
1.2文献纳入标准和排除标准
1.2.1纳入标准（1 ）研究类型：临床疗效研究。（2）研究对象：COVID-19 患者。（3）诊断标准：根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》。（4 ）患者基线均衡可比。（5 ）干预措施：治疗组在对照组的基础上给予连花清瘟或与其方剂成分相同的治疗，包括连花清瘟单独及联合其他中药治疗。对照组采用对症支持治疗、抗病毒和抗菌等西医单独治疗方案。（6 ）结局指标：包括主要临床症状（发热、乏力及咳嗽）有效率、CT 好转情况、临床转重型情况、发热持续时间、临床症状消失时间及住院时间。
1.2.2排除标准（1 ）非临床疗效研究，如个案报告、病例系列研究等。（2 ）研究对象为疑似COVID-19 患者。（3 ）重复（病例）发表文献。（4 ）无法获得全文进行数据提取的文献。
1.3资料提取和纳入研究风险评估及质量评价
2 位研究者严格按照纳入与排除标准进行文献筛选，通过阅读标题、摘要及全文逐步排除不符合文献。数据提取包括：（1 ）研究的基本信息，包括第一作者、出版时间、研究样本量及其人口学特征；（2 ）研究设计类型；（3 ）干预措施及时间；（4 ）研究结局指标及数据。采用Cochrane 偏倚风险评估[7] 根据以下7 个项目进行风险评估和方法学质量评价：（1 ）随机序列生成（选择偏倚）；（2 ）分配隐藏（选择偏倚）；（3 ）实施者与参与者盲法（实施偏倚）；（4 ）结果评估盲法（测量偏倚）；（5）不完整的结果数据（失访偏倚）；（6 ）选择性报告结果（发表偏倚），（7 ）其他偏倚。本研究采用“+ ”“− ”和“？ ”来回答项目问题进行风险评估。如果纳入的研究满足>4 个项目为低偏倚风险，1 ～4 个项目为中度偏倚风险，0 或1 个项目为高偏倚风险[8] 。纳入低至中度偏倚的研究进行分析。
1.4统计方法
Stata 15.1 软件对纳入文献进行分析。计量资料（发热持续时间、症状消失时间及住院时间）采用标准化均数差（SMD ）及95% CI 表示，计数资料（主要临床症状有效率、CT 好转率、临床转重型率）用相对危险度（RR ）及95% CI 表示。采用c 2 检验分析各研究间的统计学异质性（检验水准为α =0.1 ），P>0.1或I2<50%说明各研究间同质性较好，采用固定效应模型；P<0 1="" i2="">50%且在排除临床异质性后采用随机效应模型。各研究间若存在明显异质性则进行亚组分析，Begg’s检验分析发表偏倚。
2、结果
2.1文献检索结果及特征
共检索208篇文献，剔重后获得文献196篇，根据纳入与排除标准阅读文献题目及摘要初筛得文献33篇，再进行全文阅读，最终纳入7个临床研究[9-15]，均为中文研究，共665 例COVID-19 患者（治疗组361 例，对照组304 例），单个研究样本量在42 ～295 例。文献筛选流程见图1 ，纳入研究基本信息见表1 。
2.2纳入研究偏倚风险评估及质量评价
纳入的7 项研究多个领域的偏倚风险是低至中等的。所有研究均提供随机序列生成产生方法，为随机数字表法，2 项RCT 描述密封信封分配隐藏方法[10，13] ，由于COVID-19 为突发公共卫生事件，所有研究的受试者和干预者均未使用盲法，纳入研究风险评估及方法学质量评价见图2 、表2 。
2.3Meta分析
2.3.1主要临床症状有效率5 个研究[10-14] 报道了2 组的主要临床症状有效情况。异质性检验（I 2 =0% ，P =0.441 ）结果表明应采用固定效应模型进行分析。Meta 结果显示，与西医单独治疗比较，连花清瘟联合治疗可有效改善患者的临床症状 [RR=1.24，95% CI（1.12，1.38），P<0.05]，见图3。
2.3.2CT 好转率5 个研究[10，12-15] 报告了2 组的CT 好转例数。异质性检验（I 2 =53.9% ，P=0.07 ）结果表明应采用随机效应模型进行分析。Meta 结果显示，与西医单独治疗比较，连花清瘟联合治疗可改善COVID-19 患者的CT 好转情况[RR =1.14 ，95% CI （1.02 ，1.28 ），P<0.05] ，见图4 。
2.3.3临床转重型率4 个研究[10-12，15] 报告了2组的临床转重型例数。异质性检验（I 2 =10.8%，P =0.339 ）结果表明应采用固定效应模型进行分析。
M eta结果显示，与西医单独治疗比较，连花清瘟联合治疗可显著降低COVID-19患者临床转重型比例[RR=0.48，95% CI（0.31，0.72），P<0.05]，见图5。
2.3.4发热持续时间3个研究[9-10，12]报告了2组的发热持续时间。异质性检验（I2=0%，P=0.437）结果表明应采用固定效应模型进行分析。Meta结果显示，连花清瘟联合治疗较西医单纯治疗可明显缩短发热持续时间，两组间差异具有统计学意义[SMD=−0.87，95% CI（−1.22，−0.52），P<0.05]，见图6。
2.3.5临床症状消失时间3 个研究[9，12，14] 报告了两组的临床症状消失时间。异质性检验（I 2=0% ，P =0.410 ）结果表明应采用固定效应模型进行分析。Meta 结果显示，连花清瘟联合治疗较西医单纯治疗可明显缩短临床症状消失时间，2 组间差异具有统计学意义[SMD =−1.19，95% CI （−1.56 ，−0.82 ），P <0.05] ，见图7 。
2.3.6住院时间4 个研究[9，12，14-15] 报告了2 组的住院时间。异质性检验（I 2 =19.6% ，P=0.292 ）结果表明 应采用固定效应模型进行分析。Meta结果显示，连花清瘟联合治疗较西医单纯治疗可明显缩短住院时间，两组间差异具有统计学意义[SMD=−0.61，95% CI（−0.91，−0.30），P<0.05]，见图8。
2.4发表偏倚分析
Begg’s 检验结果显示在纳入分析主要临床症状有效率、CT 好转、临床转重型情况、发热持续时间、临床症状消失时间及住院时间的各研究间存在明显发表偏倚的可能性较低（P >0.05 ），结果较为可靠，见图9 。
3、讨论
新型冠状病毒与SARS-CoV的遗传基因序列相似度为70%，可引起与SARS-CoV极为相似的临床症状[16]。中医作为SARS的辅助治疗措施对抗SARS- CoV病毒发挥重要作用，可有效缩短患者的住院时间，减少药物引起副作用的发生并改善临床症状[17-18]。然而，中医对COVID-19的影响还不确定。
本研究通过系统评价分析了7 篇临床疗效研究证据，比较了连花清瘟联合治疗与西医单独治疗COVID-19的临床效果。研究表明连花清瘟治疗在改善临床症状和降低临床转重型比例方面具有显著效果。虽然每个单独Meta分析的样本量相对较少，但分析结果均具有统计学意义，提示了连花清瘟在改善COVID-19患者主要临床症状有效及降低临床转重型方面有其独特的临床优势。值得注意的是，在本研究中，临床症状和CT结果是独立评估和单独报告的，可能不适合将临床和影像学的结果合并起来，因为它们是分别测量的。尽管在COVID-19治疗方面的研究存在多样性，但本研究发现了足够的证据表明连花清瘟对COVID-19临床症状和CT的改善有作用。此外，连花清瘟联合治疗可有效缩短COVID-19患者发热持续时间、临床症状消失时间及住院时间。连花清瘟作为一种常用的治疗病毒性流感的中成药，清瘟解毒、宣肺泄热为其主要功效[19] ，具有广谱抗病毒、抗菌、抗炎、增强免疫力以及退热、止咳、祛痰和镇痛等作用[20-21] ，作为中药制剂在SARS疫情抗击中发挥了重要作用。药理学研究表明[22-23] ，在用于治疗COVID-19时，连花清瘟可通过多成分、多靶点、多通路作用于冠状病毒，其主要成分与Mpro、ACE2 有较好的结合能力，其机制可能与广谱抗病毒、抑菌退热、止咳化痰、调节免疫等作用有关。
尽管本Meta 分析有一些积极的发现，但仍存在一些局限性。首先，由于COVID-19 为突发公共卫生事件，在一些研究中采用开放分配和缺乏对参与者实施盲法导致了高风险偏倚。其次，研究仅使用纳入文献的汇总数据进行分析，无法单独使用患者的数据。而COVID-19 的临床表现主要从无症状感染的载体状态发展到严重肺炎，因此对无症状携带者的研究有限。再者，对CT好转的研究结果存在统计学异质性，可能与纳入文献包含1篇连花清咳颗粒有关，剔除分析后I 2 降低为48.5%。连花清咳颗粒与连花清瘟成分相同，具有宣肺泄热、止咳化痰的功效，可明显缓解咳嗽、咳痰等症状[10，15]。最后，所有的研究均是在中国进行的中文研究，由此可能会带来语言偏倚。
综上所述，本研究通过对已发表的连花清瘟联合西医治疗COVID-19 的相关文献进行分析，结论为该中药联合西医治疗COVID-19 有其独特的临床优势，能够有效改善患者临床症状、CT 好转情况及降低临床转重型率、发热持续时间、临床症状消失时间及住院时间，具有较大的临床应用价值。
