每年，美国约有14,000人被诊断出患有胶质母细胞瘤，这是最致命的原发性脑肿瘤之一。尽管标准治疗手段（包括手术、放疗和化疗）可将中位生存期延长至14到16个月，但大约一半患者的肿瘤对抗癌药物具有耐药性，因此亟需新的治疗方法。
在发表于《Cell》的一篇题为“MT-125抑制非肌肉肌球蛋白IIA和IIB并延长胶质母细胞瘤生存期”的研究中，来自Wertheim UF Scripps研究所、梅奥诊所（Mayo Clinic）及其合作者报告了一种富有前景的新策略。他们的实验化合物MT-125直接靶向非肌肉肌球蛋白II（NMII），这是一种对胶质母细胞瘤侵袭和胞质分裂至关重要的分子“马达”。令人振奋的是，MT-125似乎能使先前耐药的肿瘤重新对放疗和激酶抑制剂敏感，同时阻止癌细胞侵入脑组织。
“我们知道胶质母细胞瘤患者迫切期待突破，我们正以最快的速度推进研究，”Herbert Wertheim UF Scripps生物医学创新与技术研究所的资深作者Courtney Miller博士表示。该团队的研究方法与众不同之处在于，它靶向非肌肉肌球蛋白IIA和IIB（NMIIA/IIB），这些分子是许多癌症信号通路下游的关键参与者。虽然针对致癌激酶的抑制剂在胶质母细胞瘤治疗中普遍失败，可能是因为通路冗余，但NMII位于多个信号通路的交汇点，成为极具潜力的靶点。
MT-125是一种blebbistatin衍生物，能够有效抑制NMIIA/IIB，而对心肌肌球蛋白的影响极小。在小鼠模型中，研究人员报告称，该药物表现出优异的血脑屏障穿透能力、良好的安全性，在远高于预测治疗剂量的情况下，既不影响心脏功能，也未引发显著毒性。
从机制上看，MT-125破坏线粒体分裂，导致活性氧（ROS）水平升高、DNA损伤以及铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡）。此外，它还触发了“癌基因成瘾”，迫使胶质母细胞瘤细胞上调PDGFR和mTOR信号以应对压力。这种应激反应可能使肿瘤对现有的激酶抑制剂（如舒尼替尼或PI3K/mTOR抑制剂帕克萨利西布）变得极为敏感。
在临床前模型中，MT-125与舒尼替尼联合使用时，相比单独使用任何一种药物，可将生存期延长一倍，并在40%的治疗小鼠中实现了长期缓解。此外，MT-125还显著增强了肿瘤对放疗的敏感性。
“我们发现在小鼠实验中，将MT-125与多种激酶抑制剂结合使用，可以创造出长时间无病状态，这是此前在这些小鼠模型中从未见过的现象，”梅奥诊所神经肿瘤学家Steven Rosenfeld博士（同时也是该研究的共同负责人）表示。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准MT-125进入临床试验阶段。
值得一提的是，MT-125的独特作用机制可能不仅限于胶质母细胞瘤。通过利用癌细胞对肌球蛋白驱动的机械力和活性氧缓冲的依赖性，这种方法可能对其他难以治疗的恶性胶质瘤及其他肿瘤也具有广泛的应用前景。
然而，研究人员提醒，尽管MT-125引发了多核化和多倍体现象（抗增殖应激的标志），但诱导染色体不稳定的长期影响仍需谨慎跟踪。即便如此，这种首创新药能够直接靶向癌细胞存活的生物力学基础，标志着一个令人兴奋的前沿领域。
此外，另一种相关化合物MT-110，旨在通过类似的肌球蛋白途径抑制甲基苯丙胺成瘾，也在推进临床试验，突显了靶向细胞“马达”疗法的广泛治疗潜力。
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