乳腺癌通常采用激素治疗（也称为内分泌治疗）以及其他靶向药物如CDK4/6或HER2抑制剂进行治疗。尽管许多癌症对这些治疗反应良好，但出于尚未完全理解的原因，它们可能会适应并停止响应——这一过程被称为药物耐药性。研究人员正在研究药物耐药性背后的潜在机制，因为了解这些分子机制将有助于改善患者的长期预后。
一项由BCRF研究员兼科学顾问委员会主席Sarat Chandarlapaty博士领导的新研究发表在《自然遗传学》杂志上，为这一现象提供了线索。
Chandarlapaty博士及其团队观察到，在许多乳腺肿瘤中存在一种特定的DNA突变模式，这种模式在接受治疗后变得更加普遍。有趣的是，这些突变模式类似于由已知的一类天然蛋白质——APOBEC3酶所引发的模式。Chandarlapaty博士及其同事希望了解这些酶是如何参与药物耐药性的。
什么是APOBEC3酶？
APOBEC3酶是一类在免疫系统对抗病毒过程中发挥重要作用的蛋白质家族。它们通过突变病毒DNA来应对感染，从而破坏病毒的复制或生长能力。然而，它们也可能错误地将人体DNA识别为病毒DNA，并在快速分裂的细胞中无意间引发突变。这些突变会在细胞复制改变后的DNA时产生一种独特的突变特征——即所谓的“突变签名”，这可能进一步推动癌症进展或药物耐药性。
在膀胱癌、头颈癌以及乳腺癌中均观察到APOBEC3活性异常升高。先前的研究表明，APOBEC3酶的高表达水平与雌激素受体阳性乳腺癌患者较差的预后及激素治疗耐药性相关。
研究发现了什么？
研究团队分析了来自乳腺癌患者的3880个肿瘤样本的DNA。在所有研究的肿瘤样本中，最常见的突变签名归因于APOBEC3活性。相比于原发性肿瘤，转移性肿瘤中APOBEC3活性更为普遍，尤其是在激素受体（HR）阳性和三阴性乳腺癌中。由于转移性乳腺癌通常在先前治疗后仍继续进展，因此更有可能对治疗产生耐药性。
此外，在表现出APOBEC3突变签名的HR阳性转移性乳腺肿瘤中，无进展生存期——即治疗期间及之后癌症未恶化的时长——较短。这意味着这些患者的癌症进展速度比那些肿瘤中缺乏APOBEC3签名的患者更快。
实验室实验显示，APOBEC3活性加速了肿瘤细胞发展出药物耐药性的能力。在一些模型中，APOBEC3活性导致了DNA突变，从而破坏了关键的癌症控制基因，例如视网膜母细胞瘤蛋白1（RB1）基因，这是一种抑癌基因。这些结果与先前的研究一致，后者表明携带RB1突变的肿瘤与个体产生药物耐药性相关。
Chandarlapaty博士及其团队还发现，在大多数样本中，APOBEC3突变签名在治疗开始之前即可检测到，这表明该酶的活性早在肿瘤接触治疗前就已出现。这一发现与团队先前的研究结果一致，后者显示了APOBEC3签名存在于癌前乳腺病变中。这一点也与其他类型的癌症不同，在其他癌症中，APOBEC3酶是由靶向治疗激活的。
这一发现为何重要？
APOBEC3酶的激活会随着时间推移生成大量突变，从而在癌细胞中创造遗传多样性，并使肿瘤有更多机会演化和存活于治疗中。虽然许多研究聚焦于导致药物耐药性的单个基因，但这项研究揭示了一个系统性原因——由APOBEC3酶驱动的突变过程可能在整个基因组中引发多种导致耐药性的突变。
与许多在治疗后才出现的耐药机制不同，APOBEC3活性似乎在乳腺肿瘤治疗开始之前就已经存在。这种早期存在意义重大——它意味着我们或许能够预测哪些肿瘤容易产生耐药性，并提前干预以防止其发生。
“BCRF的资助对我们团队来说至关重要，它让我们能够花费数年时间建立忠实反映乳腺癌功能的模型，”Chandarlapaty博士表示。“这不仅帮助我们证明了APOBEC3酶的作用，还为我们当前针对显现APOBEC突变的乳腺癌的努力提供了助力。”
这对患者意味着什么？
这里报告的研究结果可能会影响评估个人患侵袭性癌症风险的策略。例如，患者可以在诊断时接受APOBEC3突变签名筛查，而那些高水平患者可能会接受更积极或个性化的治疗，以预防耐药性。
本研究的结果最终可能导致新的临床试验，测试直接靶向APOBEC3或降低其诱变影响的疗法。如果APOBEC3可以作为生物标志物，医生可以提供更多治疗选择，决定是否在肿瘤显现出明显的耐药性之前更换或增加治疗。
药物耐药性仍然是治疗乳腺癌的一个普遍问题。像这样的研究对于解开药物耐药性的生物学机制并最终防止其发生至关重要。识别可能产生耐药性的患者将有助于更早、更精准地指导治疗决策。通过这种方式，这些研究结果不仅有望提高治疗效果，还能减少乳腺癌患者的复发几率。
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