肠道微生物组与整体人类健康的关系日益受到重视。本文综述了新的研究，阐述了肠道微生物组与心律失常之间相互作用的可能通路和中介机制。
肠道微生物及其产物已被证明能够影响人类生理，包括心血管系统、心律失常及其他疾病过程。人类肠道微生物组对心血管疾病的影响有助于加深对疾病病理生理机制的理解，并为通过调节肠道微生物组来积极影响疾病预后提供治疗机会。
目前对肠道微生物组及其对人类整体影响的研究仍处于早期阶段。持续研究其复杂关系可能带来新型疗法和提高患者安全性的策略的发展。
胃肠道的广泛表面构成了人体与环境之间的接口。存在于肠道腔内的摄入食物和各种微生物是这一关系的重要组成部分。数万亿微生物，主要是共生细菌，构成了人类肠道微生物组。
越来越多的证据表明，人类肠道微生物组在维持正常身体功能和稳态方面发挥作用。例如，美国国立卫生研究院的微生物组计划正在帮助揭示肠道微生物及其对代谢疾病和慢性炎症性疾病的负面影响。微生物群失衡（称为菌群失调）已被与代谢性和心血管疾病（CVD）相关，包括高血压、糖尿病、肥胖和冠状动脉疾病（CAD）。肠道菌群失调也已被与心律失常相关，包括心房颤动（AF）和室性心律失常（图1）。
目前尚不清楚肠道菌群失调是人类疾病的起因还是结果。尽管需要进一步研究，但已有部分因果关系的证据。2018年，Yoshida等人发现患有CAD的患者与无CAD患者相比，其肠道细菌种类 Bacteroides vulgatus 和 Bacteroides dorei 的负担显著较低。该研究发现，在易患动脉粥样硬化的老鼠中，给予这些 Bacteroides 物种减少了动脉粥样硬化病变的形成。如果改变肠道微生物组成可以影响疾病过程，则可能表明肠道菌群失调在疾病发病机制中具有因果作用。此外，这一发现还表明，可以使用某些制剂来改变肠道微生物组，从而预防和治疗疾病。改变的肠道微生物组可能作为人类疾病的早期标志，有助于及时诊断和启动疾病修饰治疗。
本综述基于迅速增加的证据，概述了可能介导肠道微生物组与心律失常相互作用的通路和中介机制。在PubMed和Google Scholar数据库中进行了全面搜索，以找到与该主题相关的文章。
潜在中介机制
肠道微生物组与心血管系统相互作用的潜在通路是当前活跃研究的主题。然而，最近的研究可能指出了系统间关联的可能机制。肠道微生物组可能通过三个主要途径影响人类生理：自主神经系统、炎症通路和代谢过程。
自主神经系统
肠道和中枢神经系统之间的双向通信概念，被称为微生物-肠-脑轴，已被广泛接受。提出的这种相互作用的中介包括迷走神经、交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴；免疫系统产生的细胞因子、色氨酸代谢以及短链脂肪酸（SCFAs）的产生。
肠道微生物组似乎通过自主神经系统直接影响心血管功能。Muller等人描述了肠道微生物组如何调节肠道外的交感神经元，并且肠道微生物群的耗竭导致脑干感觉核和传出交感前运动谷氨酸能神经元的激活。Meng等人发现，系统性注射肠道微生物群衍生的代谢物三甲胺氧化物（TMAO）显著增加了室旁核的活动，这是一个对中枢自主神经网络至关重要的下丘脑结构。他们的研究还表明，系统性TMAO也导致左星状神经节（LSG）活动增加，这是已知的心脏交感神经张力贡献者。
炎症通路
炎症反应是肠道微生物组影响心血管系统的另一条通路。短链脂肪酸（SCFAs）是一组由结肠中细菌发酵和分解抗性淀粉和膳食纤维产生的肠道微生物代谢物。这些代谢物在调节疾病过程（包括心脏疾病）中的作用日益受到认可。Aguilar等人发现，在载脂蛋白E（Apo-E）敲除小鼠中，补充丁酸（一种SCFA）的饮食减缓了动脉粥样硬化的进展，表明其是一种抗动脉粥样硬化的治疗剂。表现为巨噬细胞的黏附和迁移减少、炎症减轻、斑块稳定性提高以及动脉粥样硬化进展减缓。Wei等人在动物模型中证明，将促炎因子白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α直接微注射到穹窿下器官可增加心率、平均血压和肾交感神经活动。
代谢过程
血清素（5-HT），色氨酸的代谢物，是一种调节许多身体功能并在微生物-肠-脑轴中起重要作用的神经递质。在大鼠模型中，口服 Bifidobacterium infantis 细菌种类增加了血浆色氨酸水平。此外，许多其他微生物，包括 Candida、Streptococcus、Escherichia 和 Enterococcus 物种，已知能产生5-HT。虽然已确立肠道微生物组与血浆5-HT之间的关系，但5-HT与心血管系统之间的相互作用是复杂的。研究表明，刺激5-HT1A受体会产生心动过缓和升压效果，而刺激5-HT2受体会引起血管收缩和心动过速。
高纤维饮食可以降低高血压的发病率，尽管其机制尚不清楚。一个可能的原因可能是肠道细菌的改变，因为高纤维饮食已被证明能增加乙酸产生菌的丰度。
动脉粥样硬化
研究肠道微生物组与心律失常关系的研究尚处于早期阶段；然而，肠道微生物组与动脉粥样硬化的关系更为明确。当代研究已显示出各种与动脉粥样硬化相关的肠道微生物。Jie等人报告称，与健康对照组相比，患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者 Enterobacteriaceae 负荷增加，口腔相关细菌增多，而丁酸产生菌水平较低。此外，微生物代谢物如TMAO似乎通过增加血管炎症和血小板反应性促进动脉粥样硬化。研究人员正在研究这些关联的调节，以帮助减少动脉粥样硬化的负担。Kasahara等人发现，Roseburia intestinalis 可通过产生丁酸减少小鼠的动脉粥样硬化疾病。Roberts等人确立了TMAO抑制剂的给药可减少TMAO水平，同时减少血栓形成，且无明显毒性和增加出血风险。
心房心律失常
肠道微生物组也可以直接影响心脏心律失常的发生，多项研究表明可能的中介因素。某些肠道微生物衍生代谢物如TMAO可能在促进房颤（AF）方面发挥作用。其他肠道微生物代谢物如脂多糖和吲哚硫酸盐被认为与心房电不稳定性有关。微生物衍生的游离脂肪酸如棕榈酸和肾上腺酸可引发心律失常。在房颤患者中检测到 Ruminococcus、Streptococcus 和 Enterococcus 等某些肠道细菌的优势，以及 Faecalibacterium、Alistipes、Oscillibacter 和 Bilophila 的减少。Tabata等人发现，以 Ruminococcus 物种为主导的某些细菌群集在房颤患者中似乎更为普遍，而 Enterobacter 属则显著低于对照组。该研究还指出，肠道微生物组的组成受饮食和抗酸剂使用的影响。肠道微生物组衍生的血清素可能是房颤的另一中介因素，这可能与5-HT4受体存在于心房组织中的事实有关。
室性心律失常
恶性室性心律失常发展的一个关键因素是自主神经张力的不平衡；特别是交感神经系统的过度激活。动物模型表明，交感神经系统的增强在随后恶性室性心律失常的发展中起着至关重要的作用。几项研究已确认左星状神经节（LSG）作为心脏交感神经系统通路的重要组成部分。LSG的消融已被证明能有效减少恶性心律失常的负担，进一步指向过度交感神经活动的作用。星状神经节去神经已成为治疗危及生命的室性心律失常的既定方法。
肠道代谢物可能对心脏交感神经活动产生显著影响。Meng等人研究了TMAO在动物模型中对LSG的影响及其在缺血条件下对室性心律失常发生率的总体影响。为了全面探索这种相互作用，他们通过两种机制研究了TMAO对LSG功能的影响：在LSG内局部给予TMAO以及系统性给予TMAO，导致中枢交感神经系统的激活。在两种方案中，TMAO给药后均进行了左前降支冠状动脉闭塞。直接注射TMAO到LSG被发现显著增加了心脏交感神经张力和室性心律失常的发生率。在系统性给药对照组中，室性心律失常也显著增加。
炎症状态的增加似乎与交感神经张力和室性心律失常的增加相关。在动物研究中，将促炎因子IL-1β直接注射到LSG不仅导致炎症增加，还加剧了心脏交感神经重塑。这导致有效不应期和动作电位持续时间缩短，从而增加了恢复曲线的最大斜率和室性心律失常的发生率。Shi等人证明，通过向室旁核微注射TNF-α和IL-1β也增强了心脏交感传入反射，表明这些促炎细胞因子不仅上调炎症反应，还可以产生兴奋作用，刺激交感神经活动，并可能具有促心律失常作用。局部和系统性给予肠道微生物衍生的TMAO增加了IL-1β和TNF-α的表达，因此暗示微生物组可能是炎症反应的潜在中介，也是室性心律失常增加的另一潜在通路。
N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）存在于多个器官中——包括心脏——但更具体地存在于传导系统和心肌中。研究发现，在心肌坏死损伤愈合和未愈合的大鼠模型中，NMDARs的上调。其配体NMDA的输注在具有交感神经过度支配和愈合心肌坏死损伤的大鼠模型中诱发了室性心动过速和心室颤动。另一项研究发现，NMDAR激活诱发了室性心律失常，但也延长了复极化并引发电不稳定性。促炎标志物已被证明可以上调NMDAR的表达；更重要的是，NMDAR表达已被证明在TMAO给药的情况下显著增加。
5-HT除了与心房心律失常有关外，似乎与室性心律失常也有显著关联。El-Mahdy在急性冠状动脉结扎的麻醉大鼠中证明，系统性给予5-HT显著剂量依赖性地增加了室性心动过速和心室颤动的持续时间，同时也增加了室性早搏的数量。某些肠道微生物已知能产生5-HT，包括 Streptococcus、Escherichia 和 Enterococcus 属。此外，在大鼠模型中，口服 Bifidobacterium infantis 增加了血浆色氨酸水平。肠道微生物组可能对血浆血清素水平有显著影响，从而可能改变室性心律失常的风险。
肠道微生物组的有害影响已被记录。然而，它似乎具有潜在的保护作用，几项研究指出这种有益相互作用的可能机制。丙酸是一种由肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸微生物。在一项大鼠模型研究中，Zhou等人发现输注丙酸钠显著减少了急性心肌缺血或爆发刺激期间的室性心律失常，从而证实了其心脏保护作用。
提出的丙酸输注降低室性心律失常易感性的机制包括通过肠脑轴激活副交感神经系统、抗炎通路以及改善心脏电生理不稳定性。此外，丁酸已被发现可减少炎症和心肌肥厚。Jiang等人在心肌梗死后的大鼠中证明，丁酸促进了抗炎M2巨噬细胞标志物的表达，减少了神经生长因子和去甲肾上腺素的表达，并减少了与生长相关的蛋白-43和酪氨酸羟化酶神经纤维的密度。丁酸的累积效应导致炎症抑制和交感神经重塑的抑制，最终导致心肌梗死后心脏功能改善和室性心律失常减少。
肠道细菌衍生的乙酸介导的心脏纤维化减少可能是对室性心律失常影响的另一种机制。心脏纤维化和瘢痕已被确认为各种心肌病中看到的折返性室性心律失常的主要基质。
未来方向
居住在人类肠道中的微生物组对心律失常有显著影响，但其细节仍未知。很可能存在一种双向关系，即肠道微生物组可能影响心律失常的发生，并反过来受心律失常的影响。作用机制尚不完全清楚，但可能涉及自主神经系统、炎症和代谢途径。
肠道微生物组是一个复杂的异质微生物集合，对人类身体有显著影响。需要进一步研究以识别肠道微生物与各种人体过程以及心血管疾病之间的更多关联和因果关系。微生物组已被证明直接和间接影响不同疾病状态的发展，包括心血管系统和心律失常。已经提出了几条通路，通过这些通路，肠道微生物组可能影响心律失常的发生。很可能有几种机制同时在起作用。了解人类肠道微生物组在心律失常发生中的作用，不仅可能改善我们对心律失常的理解，还可能导致新的治疗选择的出现。这可能最终导致开发调节肠道微生物组的治疗方案和策略，以帮助检测、预防和治疗心律失常。
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