有效对抗有害病毒、细菌、真菌和寄生虫的方法推动了医学的重大进步，并在过去一个世纪中显著提高了人类的预期寿命。然而，随着对这些微生物在促进和维持健康方面作用的认识加深，我们需要重新审视这些治疗方法的影响。
能够直接改变肠道微生物群的药物清单很长。除了抗生素外，抗病毒药、抗真菌药、驱虫药、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、泻药、口服降糖药、抗抑郁药、抗精神病药、他汀类药物、化疗药物和免疫抑制剂也可能引发菌群失调。
2020年发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的一项研究分析了常见药物对肠道细菌组成和代谢功能的影响，结果表明，在41类药物中，有19种与微生物组的变化相关，尤其是抗生素、质子泵抑制剂、泻药和二甲双胍。
“目前尚无旨在药理治疗期间保护微生物组的协议。未来的研究应识别药物诱导的菌群失调的生物标志物，并可能调整活体生物疗法以对抗这种现象，”玛丽亚·朱莉娅·塞甘蒂尼博士（Maria Júlia Segantini, MD）表示。她是圣保罗大学成员，同时也是巴西结直肠病学会认证的结直肠科医生。
已知事实
抗生素、抗病毒药、抗真菌药和驱虫药虽然能消除病原体，但也会扰乱肠道、皮肤、口腔、肺部以及泌尿生殖道的微生物群。
“这个生态系统是先天免疫系统的一部分，有助于平衡炎症和体内稳态。微生物多样性的丧失会改变物种间的相互作用并改变营养物质的可用性，从而削弱抵御病原体的能力，”塞甘蒂尼指出，她还提到微生物组在维生素K和B族维生素生产中的作用。
“微生物组可能会失去阻止病原体定植的能力。这是由于微生物多样性减少、物种间相互作用变化以及营养物质的可用性改变所致，”她补充道。
抗生素 ，众所周知，会不分青红皂白地消灭细菌种类，减少肠道中有益菌的存在，从而有利于机会致病菌的生长。然而，除了对微生物的直接影响外，不同药物还可以通过与其特定作用相关的各种机制来改变肠道微生物群。以下是一些例子：
质子泵抑制剂 ：这些药物可以促进口腔细菌向肠道的移位，并影响肠道微生物群的代谢功能。“使用这些药物的人可能会出现与碳水化合物代谢相关的途径富集，例如糖酵解和丙酮酸代谢，这表明肠道代谢可能发生了变化，”塞甘蒂尼解释说。
非甾体抗炎药 (NSAIDs) ：NSAIDs可以改变肠道微生物群的功能和组成，促进病原菌的生长，并通过减少有益共生菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）的存在而降低原有细菌的多样性。“这是由于肠壁通透性发生变化，前列腺素受到抑制，后者有助于维持肠道屏障的完整性，再加上NSAIDs引起的肠病和药物相互作用，”塞甘蒂尼说道。
泻药 ：使用泻药加速肠道转运会损害微生物群的质量并改变胆汁酸。渗透性泻药，如乳果糖和聚乙二醇，可能会降低感染抵抗力。
“动物模型研究表明，聚乙二醇可以增加拟杆菌属的比例并减少拟杆菌目细菌的丰度，对肠道微生物群产生持久影响。刺激性泻药除了加快排便速度外，还可能导致短链脂肪酸的生成减少，这对肠道健康至关重要，”塞甘蒂尼解释道。
化疗药物 ：化疗剂可以显著影响肠道微生物群，改变其组成、多样性和功能性，这反过来又会影响治疗效果和不良反应的发生。“5-氟尿嘧啶导致在化疗期间有益厌氧菌属（如布劳特氏菌属）的丰度下降，同时增加了机会性病原体（如葡萄球菌和大肠杆菌）的丰度。此外，它还可能导致拟杆菌门和变形菌门的丰度增加，而减少厚壁菌门和放线菌门的数量。这些变化可能影响肠道屏障功能和免疫反应。化疗引起的菌群失调相关的其他问题包括腹泻和黏膜炎等不良反应，”塞甘蒂尼说道。
他汀类药物 ：动物研究表明，包括阿托伐他汀在内的他汀类药物可能会改变肠道微生物群的组成。“这些变化包括减少有益菌（如嗜粘蛋白阿克曼氏菌）并增加肠道病原体，从而导致肠道菌群失调。尽管结果因他汀类型和临床背景而异，但他汀类药物的使用会影响肠道微生物群的多样性。”
“他汀类药物可以激活肠道核受体，例如孕烷X受体，它们调节参与胆汁代谢和炎症反应基因的表达。这种激活可能会导致肠道微生物群及其相关代谢过程的变化。尽管他汀类药物在降低心血管风险方面起着关键作用，但它们与肠道微生物群的相互作用可能会影响治疗效果和不良反应特征，”塞甘蒂尼说道。
免疫抑制剂 ：使用免疫抑制剂，如皮质类固醇、他克莫司和霉酚酸酯，已被发现与肠道微生物群组成的改变有关。“由免疫抑制剂引起的菌群失调可能会损害肠道屏障，增加通透性并促进细菌移位。这可能导致病原体引起的机会性感染以及移植后的并发症，如移植物排斥和移植后糖尿病，”塞甘蒂尼表示。
“免疫抑制剂对肠道微生物群的改变可能会影响宿主的免疫反应。例如，他克莫司与异杆菌属、拟杆菌属和乳杆菌属的丰度增加有关，同时结肠黏膜和循环中的调节性T细胞水平升高，这表明其在调节肠道免疫方面的作用，”她说道。
抗精神病药 ：抗精神病药可以通过多种方式影响肠道微生物群，改变细菌组成和多样性，这可能促成不良的代谢和胃肠道效应。
“例如，奥氮平在啮齿动物研究中被证明可以增加厚壁菌门的丰度并减少拟杆菌门的丰度，导致厚壁菌门/拟杆菌门比例升高，这与体重增加和血脂异常有关，”塞甘蒂尼说道。
她表示，利培酮在动物模型中增加了厚壁菌门的丰度并减少了拟杆菌门的丰度，这与体重增加和基础代谢率降低相关。“将接受利培酮治疗的小鼠粪便转移到未接受治疗的小鼠身上会导致代谢率下降，这表明肠道微生物群介导了这些效应。”
阿立哌唑治疗增加了微生物多样性以及梭状芽孢杆菌属、肽链芽孢杆菌属、肠杆菌属和克里斯滕森菌科的丰度，同时在动物模型中促进了肠道通透性的增加。
“因此，使用这些药物可能导致代谢变化，如体重增加、高血糖、血脂异常和高血压。这是由于短链脂肪酸生成减少，后者对于维持肠道屏障的完整性至关重要。临床上经常观察到的另一个变化是由这些药物引起的便秘。这种功能性变化也可能会导致肠道微生物群的变化，”她说道。
口服降糖药 ：口服降糖药根据治疗类别以不同方式影响肠道微生物群。然而，并非所有药物与微生物组的相互作用都是有害的。利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，可促进有益于代谢的细菌生长。
“另一种GLP-1激动剂艾塞那肽具有多样的效果，可以同时增加有益菌和促炎菌，”德尔加多博士（Álvaro Delgado, MD）解释道，他是圣保罗德国奥斯瓦尔多·克鲁兹医院（Hospital Alemão Oswaldo Cruz）的胃肠病学专家。
“在人类中，观察到普雷沃氏菌属的增加，这带来了积极的效果。然而，还需要更多研究来评估其临床影响，”他说，并补充道，在动物模型中，GLP-1激动剂引起的这些变化与代谢变化有关，例如更好的葡萄糖耐受性。
二甲双胍与嗜粘蛋白阿克曼氏菌的丰度增加有关，这是一种有益的细菌，可降解粘蛋白并生成短链脂肪酸。“这些细菌与改善胰岛素敏感性和减少炎症有关，”他说。
塞甘蒂尼表示，小鼠研究表明，维格列汀在改变肠道微生物群组成方面也发挥了积极作用，增加了乳杆菌属和罗斯伯里氏菌属的丰度，并减少了振荡杆菌属的丰度。“西他列汀的使用同样可以看到这种有益效果，”她说。
动物模型研究还表明，恩格列净和达格列净增加了生成短链脂肪酸的细菌（如拟杆菌属和臭气菌属）的数量，并减少了生成脂多糖的细菌（如振荡杆菌属）的数量。
“关于磺脲类药物对肠道微生物群的影响的研究还不多，因此它们对微生物群的作用仍然存在争议，”塞甘蒂尼说道。
抗病毒药 ：抗病毒治疗可以根据感染类型和使用的药物以复杂的方式影响肠道微生物群。
“虽然许多研究集中在病毒感染对微生物群的影响上，但有证据表明抗病毒治疗也可以恢复微生物群的健康组成，从而为肠道和免疫健康带来额外的好处，”塞甘蒂尼说道。
在慢性乙型肝炎小鼠中，恩替卡韦恢复了因感染而减少的肠道微生物群的α多样性。此外，还观察到有益菌（如嗜粘蛋白阿克曼氏菌和布劳特氏菌属）的恢复，这与保护肠道屏障和减少肝脏炎症有关。
研究表明，替诺福韦可能有助于恢复由慢性乙型肝炎病毒感染引起的肠道菌群失调，并促进健康微生物组成的恢复。
“具体而言，观察到柯林氏菌属和双歧杆菌属的增加，这些细菌与短链脂肪酸的生成和免疫反应的调节有关，”塞甘蒂尼说道。
使用抗逆转录病毒药物，如洛匹那韦和利托那韦，已被发现与HIV患者肠道微生物群组成的改变有关。
“观察到产短链脂肪酸的重要细菌如拉克诺螺旋体属、丁酸球菌属、振荡螺旋体属和普雷沃氏菌属的减少，这些细菌对肠道健康和调节免疫反应至关重要。”
抗真菌药 ：作为一种副作用，抗真菌药还会消除共生真菌，这些真菌“与肠道微生物群细菌共享生态位，平衡其免疫功能。当被改变时，它们最终会导致菌群失调，加重炎症性疾病——如结肠炎和过敏性疾病——并可能增加细菌移位，”塞甘蒂尼说道。
例如，氟康唑减少了念珠菌属的丰度，同时促进了曲霉菌属、瓦勒米菌属和埃皮科库姆菌属的生长。
“还观察到厚壁菌门和变形菌门的相对增加，以及拟杆菌门、脱铁杆菌门、帕特斯库菌门和柔膜菌门的减少，”她解释道。
驱虫药 ：这些药物还会影响肠道细菌和真菌微生物群，并改变免疫反应的调节，此外根据所用药物的类型还有特定效果。
临床建议
菌群失调的症状包括腹胀、胀气、便秘或腹泻、疼痛、疲劳和情绪波动。“诊断基于临床表现，因为诸如检测小肠细菌过度生长、与菌群失调相关的细菌代谢物、特定粪便测试以及GI-MAP（肠道微生物测定Plus）等测试价格昂贵、难以获取且常常无法确诊或评估微生物群变化的原因，”阿尔贝特·爱因斯坦以色列医院（Albert Einstein Israelite Hospital）全科医生兼胃肠病学家费尔南多·塞费尔德·弗拉凯尔博士（Fernando Seefelder Flaquer, MD）解释道。
当由药物引起时，停药后菌群失调往往会自然逆转。“然而，对于有很大可能性改变微生物群的药物，可以使用益生菌作为预防措施，”弗拉凯尔说道。
“为了避免问题，重要的是谨慎使用抗生素，并尽可能选择窄谱抗生素，”德尔加多建议道。
“补充益生菌和益生元可以帮助维持微生物群的平衡，但应根据具体情况评估其使用，因为其适应症目前仍有限制。”
目前，菌群失调的管理依赖于营养支持和生活方式的改变。“体育锻炼、心理变化的管理以及益生菌和益生元的使用。在特定情况下，个体化治疗甚至可能需要使用某些类型的抗生素，”塞甘蒂尼解释道。
尽管粪便微生物群移植（FMT）已被广泛讨论并越来越多地研究，但仍需谨慎对待。虽然前景广阔，但对于大多数情况，FMT仍处于实验阶段，其在研究环境外的使用应慎重考虑，特别是对于免疫功能低下或肠道屏障受损的患者。
“目前，该治疗在复发性艰难梭菌感染病例中表现出希望，这是唯一得到巩固的临床适应症，”塞甘蒂尼说道。
科学炒作
毫无疑问，肠道微生物组研究的兴趣推动了重要的科学进展，但也存在夸张的风险。尽管该领域充满巨大潜力，但大部分研究仍处于早期阶段。
“过度使用益生菌和依赖微生物组分析测试进行个性化益生菌处方的现象正日益令人担忧，”德尔加多警告说。“我们需要弥合基础科学与临床应用之间的差距。一旦实现这一转化，它可能会彻底改变许多疾病的护理。”
弗拉凯尔强调了一个更广泛的问题：“人们对菌群失调和以微生物组为中心的治疗进行了过高评价，将其视为解决各种疾病（往往是主观或缺乏坚实科学关联的疾病）的万灵药，例如抑郁症、焦虑症、疲劳、癌症，甚至是自闭症。”
随着微生物组研究的不断进展，了解这一复杂生态系统对人体健康的影响已成为所有医学专业领域的必备知识。例如，在儿科中，微生物组在免疫和代谢发育中起着关键作用，特别是在预防过敏和肥胖等疾病方面。
在外科手术中，术前使用益生菌已被证明可以减少并发症并增强术后恢复。神经学研究突出了肠道-大脑轴作为神经退行性疾病发展潜在因素的重要性。在妇产科中，调节阴道微生物组是预防妊娠期间感染和并发症的关键。
“鉴于微生物组与肠道和全身疾病之间的联系，每位医学专家都应了解其与他们日常治疗的病症之间的关系，”弗拉凯尔总结道。
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