背景
自直接口服抗凝药（DOACs）引入治疗领域以来，澳大利亚使用这类药物的患者数量不断增加。对于严重或危及生命的出血情况，如何进行最佳管理一直存在担忧。尤其是与Xa因子抑制剂相关的颅内出血患者，其发病率和死亡率较高。
目标
旨在确定促凝血剂在管理Xa因子抑制剂相关颅内出血中的疗效。
方法
对2015年1月至2021年12月期间发生的利伐沙班和阿哌沙班相关的颅内出血进行了回顾性审查。
结果
接受促凝血剂治疗的患者与未接受促凝血剂治疗的患者的出血相关死亡率相似（分别为90％和93％）。接受促凝血剂治疗的患者平均体积增加了1.0 mL，而未接受促凝血剂治疗的患者减少了6.8 mL（P = 0.51，95％置信区间：-11.7至+5.9）。
结论
在临床上显著的直接口服抗凝药水平下出现颅内出血的患者具有较高的死亡风险，这种风险似乎不会因使用促凝血剂而改变。基于真实世界经验，促凝血剂的有效性可能不如先前研究报告的显著。
关键词：Xa因子抑制剂，颅内出血，抗凝剂，抗凝剂逆转，创伤
引言
直接口服抗凝药（DOACs）现已成为治疗和预防静脉血栓栓塞（VTE）、重大骨科手术后的血栓预防以及非瓣膜性心房颤动中风和系统性栓塞预防的推荐抗凝药。澳大利亚批准用于这些适应症的DOAC包括直接凝血酶抑制剂（达比加群（Pradaxa））和直接Xa因子抑制剂（阿哌沙班（Eliquis）和利伐沙班（Xarelto））。它们已被证明与维生素K拮抗剂（VKAs）一样有效，并且具有许多优越特性，例如更好的安全性、更少的药物和食物相互作用、快速起效和易于给药。然而，与VKAs不同，DOACs的逆转选项有限，在严重出血等情况下尤为令人担忧。
服用DOAC的患者发生颅内出血（ICH）的几率为0.1％至0.2％，30至90天死亡率为40％至65％。一项比较DOACs和VKAs之间ICH风险的荟萃分析显示，DOACs与较低的ICH风险相关（相对风险：0.40至0.59）。接受DOACs的患者也表现出较轻的ICH和较低的死亡率，这可能是因为入院时出血量较少且血肿扩展频率较低。然而，鉴于ICH高发病率和高死亡率，需要优化抗凝相关ICH患者的管理，其中逆转抗凝活性是管理的核心。
尽管有几项关于DOAC相关出血管理的指南，但缺乏来自随机对照研究的具体逆转策略证据。促凝血剂如凝血酶原复合物浓缩物（PCCs）已在利伐沙班和阿哌沙班相关危及生命的出血事件中使用。它们的使用存在血栓并发症的风险，尤其是在已证明具有促凝性的患者群体中。在ICH动物模型中，PCC在防止血肿扩展方面比新鲜冷冻血浆（FFP）更有效。他们在DOAC相关危及生命出血患者中的有效性证据仍然有限。
我们对2015年至2021年期间在本地卫生区出现的利伐沙班和阿哌沙班相关颅内出血进行了回顾性审查，以确定促凝血剂在这些患者中的疗效。
方法
本研究得到了西南悉尼地方卫生区（SWSLHD）人类研究伦理委员会的批准。通过我们的实验室数据库（PathNet），我们确定了2015年1月至2021年12月期间在利物浦医院凝血实验室进行阿哌沙班和利伐沙班水平检测的患者。这包括住院和门诊病人，他们到利物浦医院（悉尼大都会的一家三级创伤医院）及其五家转诊医院：Bankstown/Lidcombe医院、Fairfield医院、Campbelltown医院和Bowral医院就诊；总计超过110万居民，约占新南威尔士州人口的13.4％。
所有检测均在Stago STA Evolution止血分析仪上进行，并按照制造商说明操作。所有药物检测均在现场利物浦医院凝血实验室进行。如果患者在利物浦医院管理，DOAC水平检测结果的中位时间为45分钟（范围17至49分钟）。转诊医院样本运输中位时间为70分钟（范围66至200分钟）。阿哌沙班和利伐沙班水平使用各自的STA-Liquid Anti-Xa校准器和控制试剂盒测量。在我们机构中，DOAC水平<30 ng/mL被认为无临床意义，即不导致过度出血。
数据随后由两位作者（SN，DN）通过电子记录系统进行回顾性提取。收集了以下信息：患者年龄、性别、体重、肌酐清除率、DOAC剂量计划、抗凝指征、测量指征、DOAC水平、同时使用的抗血小板疗法、颅内出血体积（见下文Sectra体积测量工具）、出血等级、HAS-BLED评分、CHADs-VASc评分（如有心房颤动病史）、这些患者的临床管理包括使用逆转剂（如有指征）、住院结果（包括出院目的地）和持续抗凝决策。
ICH体积使用Sectra体积测量工具计算，这是一种自动体积测量工具。它通过评估CT数（亨斯菲尔德单位）之间的差异来计算血肿和周围脑实质之间的差异。CT数对应于组织的放射密度，对于血肿而言，其高于周围的脑实质。要使用此工具测量体积，需要使用扫描的体积数据创建多平面重建（MPR），通过将特定成像平面上获取的数据转换为另一个平面来创建三维图像。一旦执行MPR，激活体积工具即可通过划定感兴趣区域来测量体积。尽管Sectra是一个自动化工具，但放射科医生可以调整三个平面上的测量尺寸以提高准确性，特别是在感兴趣的物体形状不规则且不均匀的情况下。该软件使用椭球体对象的通用数学方程（V = 长度 × 宽度 × 深度 × 0.532）并提供mm³单位的体积。这种方法已被证明与手动体积测量一样准确，并且更快更高效。
结果
在此研究期间，总共进行了1644次阿哌沙班水平检测和1317次利伐沙班水平检测，共有688名患者因重大或临床上相关的非重大出血而就诊。其中，342名患者（49.7％）被归类为重大和/或危及生命的出血（世界卫生组织3/4级）。共有150名患者出现ICH，占重大出血的43.9％。其中94例为自发性ICH（63％），其余发生在创伤背景下。大约66％的这些ICH患者正在使用阿哌沙班（99/150），34％的患者正在使用利伐沙班（51/150）。
患者人口统计和临床特征见表1。阿哌沙班组的中位年龄为81岁（四分位距（IQR）：72-86岁），利伐沙班组为76岁（IQR：71-79岁），阿哌沙班组中男性患者占52％，利伐沙班组中男性患者占65％。抗凝的主要指征是心房颤动（阿哌沙班组81％，利伐沙班组67％）。约20％的患者正在使用同时的抗血小板治疗，其中有三名患者正在使用双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）。使用阿哌沙班相关出血的患者平均肌酐清除率为57.5 mL/min，而使用利伐沙班的患者平均肌酐清除率为71.9 mL/min。共有八名使用阿哌沙班的患者和一名使用利伐沙班的患者出现了急性肾功能不全（阿哌沙班<25 mL/min，利伐沙班<15 mL/min）。阿哌沙班组的中位CHADsVASc评分为4，利伐沙班组为3，两组的HAS-BLED评分均为2。
表1.
患者人口统计
| 阿哌沙班 (n = 99) | 利伐沙班 (n = 51)
--- |---|
接受促凝血剂 | 无促凝血剂 | 接受促凝血剂 | 无促凝血剂
患者，n (%) | 69 (46%) | 30 (20%) | 27 (18%) | 24 (16%)
年龄（岁），中位数 (IQR) | 81 (72–85) | 83 (75–86) | 76 (70–79) | 77 (72–80)
男性性别，n (%) | 34 (49%) | 17 (57%) | 19 (70%) | 14 (58%)
肌酐清除† (mL/min)，平均值 (SD) | 59 (29) | 48 (21) | 73 (28) | 71 (28)
DOAC水平 (ng/mL)，中位数 (IQR) | 120 (62–187) | 55 (24–130) | 112 (30–196) | 33 (0–62)
DOAC水平 <30 ng/mL§, n (%) | 8 (12%) | 10 (33%) | 7 (26%) | 10 (42%)
DOAC指征 n (%)
DVT 和/或 PE | 12 (17%) | 9 (30%) | 6 (22%) | 11 (46%)
心房颤动 | 59 (85%) | 21 (70%) | 20 (74%) | 13 (54%)
同时抗血小板治疗，n (%) | 13 (19%) | 4 (13%) | 7 (25%) | 6 (23%)
CHADsVASC 评分，中位数 (IQR) | 4 (3–5) | 4 (3–5) | 3 (1.5–4) | 3 (2.5–4)
HAS-BLED 评分，中位数 (IQR) | 2 (1–2) | 2 (1–3) | 2 (1–2) | 2 (1–2)
GCS 评分‡ (n)
<7 | 6 | 3 | 1 | 4
≥7 | 57 | 25 | 26 | 20
入院时ICH体积 (mL)，平均值 (SD) | 27.1 (37.8) | 29.0 (38.7) | 33.3 (29.2) | 25.1 (35.0)
ICH体积范围 (mL) | 0.5–256 | 0.2–112 | 0.1–95 | 0.5–120
使用的促凝血剂，n (%)
FFP | 3 (4%) | | 0 (0%) |
PTX-VF | 39 (57%) | | 15 (54%) |
FFP + PTX-VF | 10 (14%) | | 7 (26%) |
FEIBA | 12 (17%) | | 3 (11%) |
FEIBA + FFP | 2 (3%) | | 0 (0%) |
FEIBA + PTX-VF | 3 (4%) | | 0 (0%) |
FEIBA + PTX-VF + FFP | 0 (0%) | | 2 (7%) |
†
肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算。
‡
只有n = 142名患者评估/计算了格拉斯哥昏迷量表（GCS）。
§
STA液体抗Xa测定的检测下限。
DOAC，直接口服抗凝药；DVT，深静脉血栓形成；FEIBA，因子八旁路剂；FFP，新鲜冷冻血浆；ICH，颅内出血；IQR，四分位间距；PE，肺栓塞；PTX-VF，Prothrombinex-VF；SD，标准差。
入院时阿哌沙班的中位水平为93 ng/mL，利伐沙班的中位水平为62 ng/mL。在出现ICH的150名患者中，有35名（23％）患者的DOAC水平<30 ng/mL。六名患者接受了其ICH的手术引流（4％）。
共有96名患者（64％）接受了促凝血剂（FFP、Prothrombinex-VF、因子八旁路剂（FEIBA）或三种药物的组合；根据2013年临床卓越委员会（CEC）指南）：阿哌沙班组70％，利伐沙班组53％。其中十五名患者的DOAC水平<30 ng/mL（15/96，16％）。在接受促凝血剂的患者中没有出现院内血栓并发症。
对出血相关死亡率的影响
共有44名患者（29％）在住院期间死亡（表2）。其中，40名死亡与出血有关（91％）。接受促凝血剂的患者与未接受促凝血剂的患者之间的出血相关死亡率相似（分别为90％和93％）。在DOAC水平<30 ng/mL的35名患者中，有5名患者死于其ICH。出血相关死亡率并未因使用促凝血剂而统计学上显著改变（x² = 0.85，P = 0.356）。在未接受促凝血剂的54名患者中，37％（20/54）的DOAC水平<30 ng/mL，且该组中没有出血相关死亡。
表2.
患者结果
| 阿哌沙班 (n = 99) | 利伐沙班 (n = 51)
--- |---|
接受促凝血剂 (n = 69) | 无促凝血剂 (n = 30) | 接受促凝血剂 (n = 27) | 无促凝血剂 (n = 24)
ICH体积 (mL)
入院时 (平均值) | 27.3 (37.8) | 32.8 (38.7) | 33.3 (29.2) | 32.2 (40.2)
ICH体积范围 | 0.5–256 | 0.2–165 | 0.1–95 | 0.5–120
进展CT体积变化，平均值 (SD)† | +4.4 (21.4) | −7.1 (33.6) | −1.6 (22.6) | −1.8 (7.6)
更改DOAC/抗血小板治疗，‡ n (%) | 37 (79%) | 20 (87%) | 17 (94%) | 14 (78%)
出院时改良Rankin评分 (中位数) | 4 | 4 | 4 | 3.5
死亡人数，n (%) | 22 (32%) | 7 (23%) | 9 (33%) | 6 (25%)
出血相关死亡率，n (%) | 20 (91%) | 6 (86%) | 8 (89%) | 6 (100%)
†
正值=后续影像中体积增加。
‡
在存活的总患者中，抗凝/抗血小板治疗要么更改，要么停止。DOAC，直接口服抗凝药；CT，计算机断层扫描；ICH，颅内出血；SD，标准差。
共有14名患者Glasgow昏迷评分（GCS）<7，其中13名患者在住院期间因出血相关原因死亡（93％）。这13名患者中有7名接受了促凝血剂。GCS评分<7的患者死亡率统计学上更高（x² = 21.3，P < 0.001）。在29名同时使用抗血小板治疗的患者中，有7名接受了血小板输注。这7名患者中有2名尽管接受了促凝血剂，仍因ICH去世。同时使用抗血小板治疗的患者与不使用抗血小板治疗的患者相比，死亡率较高：分别为31％和20％。这在统计学上并不显著（x² = 0.66，P = 0.42）。
对ICH体积的影响
该队列中的所有患者在入院时都进行了诊断性CT脑成像。从症状发作到表现/诊断性CT脑成像的时间无法通过医疗记录文件准确确定。使用阿哌沙班的患者平均ICH体积为28.7 mL（SD：40.1 mL），使用利伐沙班的患者为31.1 mL（SD：31.0 mL）。19名患者的ICH体积无法测量，因为这些是蛛网膜下腔出血，另有9名患者的血肿太小无法量化。
124名患者（通常在入院后24小时内）进行了进展CT脑成像（83％），其中只有100/124能够量化体积。在接受促凝血剂的患者组中，34名（45％）ICH体积增加，33名（44％）减少，8名（11％）无变化。在未接受促凝血剂的患者中，7名（28％）ICH体积增加，13名（52％）减少，5名（20％）无变化。40名因ICH死亡的患者的平均ICH体积为41.0 mL（SD：33.5 mL），范围为0.5至112 mL。接受促凝血剂的患者的平均体积扩张为+1.0 mL，而未接受促凝血剂的患者为-6.8 mL（P = 0.51，95％CI：-11.7至+5.9）。
讨论
出现Xa因子（FXa）抑制剂相关出血的患者年龄较大（≥75岁），在表现时有轻度肾功能损害，主要因心房颤动（76％）而接受抗凝治疗，平均CHADsVASc评分为4，HAS-BLED评分为2。
2023年CEC DOAC指南建议，FXa抑制剂逆转的标准护理方法是使用andexanet alfa（Andexxa），并指出如果andexanet alfa不可用，可以考虑使用PCC。Andexanet alfa于2023年7月获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准，用于逆转在出现重大或危及生命的出血时患者的FX抑制剂。Andexanet alfa是一种重组修饰的人类FXa诱饵蛋白。它通过以与天然FXa相似的亲和力结合FXa抑制剂发挥作用，作为诱饵隔离FXa抑制剂直至其被清除。ANNEXA-A和ANNEXA-R研究表明，在给药后几分钟内和整个输注期间都可以逆转抗凝活性（分别针对阿哌沙班和利伐沙班），并且没有临床毒性的证据。
在此研究期间，澳大利亚仅有Prothrombinex-VF可用。Prothrombinex-VF含有纯化的人类凝血因子II、IX和X以及低水平的因子V和VII。使用注意事项包括血栓、栓塞、弥散性血管内凝血或心肌梗死的风险，这可能是致命的。凝血酶原复合物浓缩物适用于VKAs（华法林）治疗引起的缺乏症患者或单一或多种先天性因子IX、II或X缺乏症患者。其在FXa抑制剂相关出血患者中的使用属于标签外使用，证据有限。
在我们的患者队列中使用促凝血剂并没有显著改变我们研究中出血患者的死亡率（29％ vs 22％）。这与住院和1年死亡率分别为32.4％和46％的人群研究相似。
据报道，使用Prothrombinex-VF与30天内4.6％的复合动脉/静脉血栓栓塞率相关。尽管我们研究中的AF患者比例很高，但我们的研究并未发现与其使用相关的血栓形成率增加。在我们接受促凝血剂的患者队列中没有记录到院内血栓事件。
呈现具有临床意义的DOAC水平（>30 ng/mL）的患者具有较高的死亡风险，这种风险似乎不会因使用促凝血剂而改变。
GCS评分<6的患者报告的高死亡率为42-87.5％。在我们的研究中，有14名患者GCS评分<7。除了一名GCS评分为3的患者可能由于酒精中毒而非ICH需要插管外，所有患者均死亡。
有关在ICH患者中使用andexanet alfa的指南来源于ANNEXA-I（排除标准：GCS评分<7，美国国立卫生研究院卒中量表评分>35，ICH体积>60 mL，预期寿命<1个月，2周内血栓事件），以避免其不当使用。可靠且及时的机载抗凝活性测量将进一步减少患者不当接受andexanet alfa及相关重大财务负担的风险。在我们的研究中，10.3％的患者由于DOAC水平延迟可用而导致促凝血剂的不当使用，这不仅使患者处于潜在危害之中，还转化为资源的不当使用和相关财务负担。
当前的抗-FXa活性测定不适合在给予andexanet alfa后进行测量。这是因为高样本稀释导致andexanet alfa/FXa抑制剂解离，从而不准确地给出高FXa抑制剂测量浓度。即时检测有可能用于测量给予andexanet alfa后残留的阿哌沙班或利伐沙班活性。
我们研究的一个优势在于与DOAC水平相关的患者管理和结果数据的详细程度。我们研究的局限性包括样本量小，而且并非所有因重大和/或危及生命的出血来到我们LHD的患者都被捕获，因为只有那些进行了DOAC检测的患者才通过我们的审计被捕获。虽然在患者因DOAC相关出血来到我们LHD时进行DOAC检测是标准护理，但后来内部对来到我们LHD的所有ICH病例的审计显示，只有21％的患者进行了DOAC水平检测（未发表）。此外，治疗医生对那些接受或未接受逆转剂的患者可能存在治疗偏倚。我们研究的另一个局限性是影像系列不完整，主要是在被认为进一步管理无效的患者中。颅内出血的扩展在出血开始的最初几个小时内最高，在此窗口期内逆转抗凝活性的效果以及支持措施如血压控制可能会显现。每位患者的就诊和管理时间无法可靠确定，这是另一个限制。
结论
出现DOAC相关ICH的患者具有较高的死亡风险，这种风险似乎不会因使用促凝血剂（即FFP、Prothrombinex-VF和FEIBA）而改变。及时准确地识别可能从促凝血剂和DOAC逆转剂如andexanet alfa中受益最多的适当患者是至关重要的，以减少总体发病率和死亡率。
致谢
开放获取出版由新南威尔士大学推动，作为Wiley - 新南威尔士大学协议的一部分，通过澳大利亚大学图书馆理事会。
资金：无。
利益冲突：S. S.-L. Ng已从诺和诺德、拜耳和阿斯利康收到教育用途的酬金。D. Hsu已从诺和诺德、百时美施贵宝、辉瑞、拜耳、阿斯利康和武田收到教育用途的酬金。D. Hsu还担任阿斯利康的顾问委员会成员。H. Noori、D. Nguyen和Z. Wang没有相关披露。
(全文结束)