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减肥可清除衰老脂肪细胞,但会留下免疫疤痕,研究发现

Weight loss wipes out senescent fat cells but leaves immune scars, study finds

美国英语医学研究新闻
新闻源:News-Medical.Net
2025-07-16 22:05:40阅读时长5分钟2036字
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内容摘要

一项最新研究发现,减肥可以部分逆转肥胖引发的脂肪组织衰老和炎症,但免疫细胞会保留肥胖“记忆”,为改善代谢健康提供了新方向。

在《自然》(Nature)期刊发表的一项最新研究中,研究人员利用新一代检测技术,深入探索了肥胖和减肥过程中人类脂肪组织(AT)重塑的调控因素、细胞类型及分子事件。这项里程碑式的研究首次详细揭示了脂肪组织在肥胖和减肥过程中如何发生转变。

研究发现,肥胖会导致脂肪组织中的细胞衰老、炎症和结构性压力,而这些变化仅能通过减肥部分逆转。特别值得注意的是,细胞衰老的逆转具有选择性:在代谢脂肪细胞、血管细胞和前体细胞中,p21阳性的衰老细胞几乎被完全清除;但在免疫细胞中,衰老状态仍持续存在。结合171,247个细胞构成的图谱,这些发现为脂肪组织的可塑性提供了革命性的理解,标志着向克服肥胖“反弹”能力迈出的关键一步。

背景

肥胖是一种由全身脂肪过度积累引起的代谢性疾病,可能带来致命后果。临床定义为体重指数(BMI)> 30 kg/m²。肥胖与多种慢性疾病相关,包括2型糖尿病(T2D)、心血管疾病(CVDs)甚至某些癌症。

令人担忧的是,全球超过10亿人患有肥胖症,而当前不良的生活方式预计将加剧这一严峻形势。尽管药物、行为和手术干预在减重方面显示出一定成效,但这些效果往往是短暂的。

这些事实表明,我们对减肥与改善肥胖相关健康结果之间的关联和相关性的理解仍停留在表面,同时也凸显了我们对脂肪(脂肪组织[AT])重塑机制调控的了解仍不足。

研究概况

本研究旨在填补这一知识空白,并通过解析肥胖及减肥后人类脂肪组织中的细胞、分子和空间变化,推进对抗肥胖的进程。

研究样本(皮下腹部脂肪组织)来自病态肥胖患者(BMI > 35 kg/m²;n = 25;年龄20–70岁)和健康对照组(BMI < 26 kg/m²),通过腹腔镜减重手术术中获取。随访样本在五个月后收集,进行对比分析。所有样本均使用Illumina NextSeq2000平台进行单核RNA测序(snRNA-seq)。

简而言之,研究从新鲜活检样本中分析了约10万个细胞核,并将结果与迄今为止最大人类脂肪组织图谱中的5万个细胞核数据整合。为补充这一单细胞数据图谱,研究人员利用10x Genomics的Xenium平台对等量队列中的25,000多个细胞进行空间转录组分析,从而观察组织特异性细胞状态的差异。

同时,研究人员对福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)脂肪组织样本进行5 μm切片、4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色和原位杂交实验,从而在完整组织结构中直接识别细胞核并测量基因活性。

最后,研究使用通路富集(MSigDB)、差异表达、转录因子推断和空间微环境建模等方法,阐明代谢、免疫、血管和前体细胞群体的迁移、活性模式及重塑过程。

研究发现

本研究得出五个关键发现:

  1. 减肥选择性逆转代谢、血管和前体细胞的衰老状态

研究发现,肥胖患者的代谢脂肪细胞、前体细胞和血管细胞中表达衰老相关分泌表型(SASP)基因及其他细胞衰老标志物。这些细胞会引发纤维化、免疫信号传导和局部组织压力。

值得注意的是,在减肥(减重手术)后,"压力脂肪细胞"(AD3)的比例显著下降(从55%降至14%;P < 0.0001),且这些谱系中的p21阳性衰老细胞几乎被完全清除。然而,衰老状态在免疫细胞(巨噬细胞)中仍然持续,表明脂肪微环境的年轻化仅是部分且具有细胞类型特异性。

  1. 减肥后免疫细胞保留炎症程序

尽管观察到脂质相关巨噬细胞(LAMs)的浸润在减肥后减少,但这些LAMs仍保留炎症特征(TREM1和TLR2表达),表明存在转录记忆,可能易导致代谢功能障碍,并解释肥胖为何频繁复发。

  1. 减肥期间脂肪细胞代谢全面激活,但未能恢复瘦体灵活性

减肥增强了底物循环(如甘油三酯水解/再合成)和支链氨基酸分解,但代谢参数(如胰岛素敏感性)仍未能达到瘦体基线水平。

  1. 减肥减少结构性组织压力和纤维化

减肥显著下调了与纤维化和细胞骨架张力相关的基因(如LOXACTA2VGLL3)的表达,从而降低了脂肪细胞的硬度和炎症。

  1. 空间映射揭示压力微环境与免疫热点相邻

研究识别出五个功能性组织微环境:脂肪细胞区、血管区、压力区、动脉区和干细胞样区。受压细胞在免疫富集的动脉区附近形成明显的"压力微环境",表明肥胖引起的损伤存在恢复延迟。几种与压力相关的因子(THBS1NAMPTAREG)在肥胖中富集并在减肥后逆转(P < 0.05),突显它们作为潜在治疗靶点的重要性。

结论

本研究标志着对脂肪组织生物学理解的重要飞跃,表明虽然减肥可以部分且具有选择性地逆转肥胖引发的细胞损伤(减少炎症、特定谱系的衰老和组织压力),但某些免疫和代谢程序仍保留肥胖相关特征,这可能解释了体重容易反弹的顽固趋势。

研究结果强调脂肪是一种具有细胞类型特异性记忆的复杂适应性器官,提示未来针对未解决的衰老(如巨噬细胞中的衰老)或特定微环境压力信号(如THBS1/NAMPT)的干预措施可能改善长期预后。

参考文献:

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