癫痫是一种慢性且使人衰弱的神经系统疾病，其特征是自发性和反复性癫痫发作。尽管已有多种抗癫痫药物（ASMs）可供使用，但癫痫患者常面临药物耐受性和不良反应的问题。本叙述性综述概述了由ASMs引起的主要不良药物反应（ADR），包括神经、代谢、皮肤反应以及药物失效，并讨论了其潜在的分子机制。鉴于药理遗传学和药物相互作用对抗癫痫药物某些不良反应的关键贡献，我们提供了涉及药物动力学、药物效应和免疫系统相关基因中主要等位基因变异的作用实例，并强调了ASMs作为代谢酶抑制剂或诱导剂的活性。通过增强药物警戒活动和遵循指南建议，提升对药物风险-收益状况的认知，可以实施患者护理，避免不良反应，并促进特别针对儿童、老年人和孕妇等脆弱患者的个性化医疗。
癫痫治疗的挑战
癫痫是一种复杂的神经系统疾病，可能由于创伤、中风、感染、肿瘤引起的脑损伤而获得，也可能因控制大脑兴奋性的蛋白质（包括离子通道、突触蛋白或神经递质受体）的基因突变而发生。全球约有5000万人患有癫痫，终生患病率约为1%。尽管癫痫类型多样，病因各异，但它们都表现为因脑内过度电活动或超同步神经元活动引起的反复、自发性癫痫发作。因此，癫痫治疗和管理的主要目标是实现无癫痫发作状态，或者在药物耐受性癫痫中显著减少癫痫发作频率，同时尽量减少可能由抗癫痫药物引起的不良事件并改善患者的生活质量。自1990年以来，在美国和欧盟批准了大约30种ASMs，被分为第一代、第二代和第三代药物。卡马西平和丙戊酸是最广泛使用的第一代ASMs，而新一代ASMs则包括拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯。自2018年以来，新的ASMs如芬氟拉明、司替巴肽和大麻二酚已被引入用于治疗特定人群的耐药性癫痫，例如Dravet综合征。一些ASMs除了治疗癫痫外还有其他FDA批准的适应症，如神经性疼痛、偏头痛、焦虑、失眠和双相情感障碍。
图1 抗癫痫药物市场发布时间表
要选择合适的ASM，需要根据癫痫发作类型来决定，但也应考虑年龄、性别、遗传因素、共病情况和同时使用的药物等个体特征进行个性化的风险-收益分析。一旦选择了适当的ASM，就需要确定目标剂量和滴定速率。根据临床反应，可能需要在治疗过程中进行调整，例如，如果患者出现不良反应，则减少剂量或停止治疗；如果患者继续发作，则逐步增加剂量。在某些情况下，还建议进行治疗药物监测。尽管市场上有不同种类的ASMs并且新药不断推出，超过30%的癫痫患者仍然会有癫痫发作。此外，患者对ASMs的反应存在很大个体差异，无论是疗效还是安全性方面。一些早期发作的癫痫综合症，如Dravet综合症，具有药物耐受性，在许多情况下必须施用不同的ASMs才能控制癫痫发作，这增加了不良药物反应（ADR）的风险。
图2 影响对ASMs反应的因素
不良药物反应可能是剂量依赖性或由超敏反应引起的。剂量依赖性反应随着剂量增加而恶化，通常在治疗开始时发生或因药物相互作用引起。超敏反应通常是不可预测的，常常导致ASMs治疗终止。重要的是，部分患者对药物反应的差异与参与药物动力学或药物效应的蛋白质编码基因中的多态性或个人基于免疫的敏感性有关。因此，识别由于基因组因素而导致对药物敏感性增加或减少的亚群，可以提供重要的信息，有助于减轻这些亚群中的副作用风险和缺乏疗效的风险。
与抗癫痫药物相关的不良药物反应
尽管进行了多次尝试开发安全药物，但不良药物反应不可避免。抗癫痫药物的不同作用机制可能会引起不良反应；这些不良反应主要是神经和精神方面的，但也可能涉及其他器官。此外，在与抗癫痫药物相关的不良药物反应中，一些具有遗传起源或可归因于药物相互作用，这些通常由细胞色素P450（CYP）或其他代谢酶的诱导或抑制引起。
神经系统不良反应
由于抗癫痫药物通过调节大脑中的神经活动起作用，因此大多数不良反应源自中枢神经系统并不令人惊讶。最常见的不良反应包括：镇静、乏力、头晕、协调障碍（共济失调、构音障碍、复视）、震颤、认知损害、情绪变化、行为改变和性功能障碍（性欲减退、阳痿）。这些反应的频率取决于药物类型和剂量。例如，镇静和认知效应在巴比妥类、苯二氮卓类和托吡酯中更为常见。其中一些效应源于抗癫痫药物对γ-氨基丁酸（GABA）受体、谷氨酸受体和电压门控离子通道的调节。神经系统不良反应还取决于患者的特点；老年人更容易受到认知效应和运动协调障碍的影响，而儿童更容易产生行为效应。此外，可能存在组合用药的情况，例如联合使用两种或更多钠通道阻滞剂，如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪和拉科沙胺，这种机制增加了头晕和协调障碍等次级效应的风险。
在中枢神经系统的影响中，还应注意癫痫发作恶化的可能性。这种情况可能是由于过量的药物负荷或为特定类型的癫痫选择了不适当的药物引起的。例如，在青少年肌阵挛性癫痫患者或钠通道功能丧失突变患者中使用卡马西平和奥卡西平常会导致癫痫发作加重，甚至可能引发不适状态。
也可能出现精神方面的不良反应，包括抑郁、焦虑、易怒、注意力受损、情绪变化、多动症，极少数情况下会出现精神病。虽然较新的抗癫痫药被认为比旧药更耐受，但左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、氨己烯酸和吡仑帕奈常伴有精神方面的不良反应。相比之下，拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁和普瑞巴林在某些患者中具有稳定情绪的效果，较少引起行为或精神方面的不良反应。根据病例对照研究和队列研究，抗癫痫药与自杀倾向增加之间的关联仍存在争议。
涉及其他器官的不良反应
其他器官和系统也可能受到抗癫痫药物的影响。长期使用抗癫痫药物与骨质疏松症的概率高出四到五倍（OR = 4.62; CI = 1.40–15.30; p = 0.012），骨折风险增加两到三倍（OR = 2.64; CI = 1.29–5.43; p = 0.008），相比未使用抗癫痫药物的人群。此外，使用丙戊酸、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸和吡仑帕奈的患者常出现体重增加和肥胖，可能导致严重的健康后果和增加心血管疾病风险。2021年3月，FDA报告称，拉莫三嗪可能在有潜在心脏病的患者中与高发病率的心律失常相关。最近一项大规模药物警戒研究比较了拉莫三嗪与其他抗癫痫药物使用后心律失常报告的风险，使用世界卫生组织（WHO）数据库Vigibase（ROR = 1.23; 95% CI = 1.14–1.32）。发现室性心律失常和心脏骤停之间存在显著关联（ROR = 1.63; CI = 1.48–1.80），但其他心律失常则未见此关联。该研究扩展了FDA的警告，强调了接受拉莫三嗪治疗的高风险人群需进行心脏监测的必要性。
最近一项药物警戒研究分析了意大利药物警戒网络中最常报告的抗癫痫药物相关不良反应。对于卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平和苯巴比妥，最常见的不良反应是皮肤皮疹，也被列为除氯硝西泮以外所有其他药物前五大不良反应之一。经常被忽视的是胃肠道问题，如恶心、呕吐和腹痛，这些症状在乙琥胺使用者中最为常见，可能是由于平滑肌钙通道阻断所致。据报道，丙戊酸、奥卡西平、托吡酯和卡马西平使用者中有超过10%的人出现了这些症状。考虑到癫痫和自闭症谱系障碍患者常提及胃肠道不适作为癫痫相关共病的一部分，这一点颇为有趣。
在尿素循环障碍患者中，特别是鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的一组罕见遗传异常中，启动丙戊酸治疗后报告了高血氨性脑病（定义为血氨水平高于80 mcg/dL），有时甚至是致命的。在由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变引起的遗传性神经代谢综合症患者中，报告了丙戊酸引起的急性肝衰竭和肝相关死亡，其发生率高于没有这些综合症的患者。
慢性不良反应
一些抗癫痫药物的副作用较为隐蔽，可能在数月甚至数年后才会显现出来。例如，苯妥英诱发的多毛症和牙龈增生、巴比妥类药物诱发的肩手综合症和杜普伊特伦挛缩、丙戊酸、加巴喷丁、普瑞巴林、吡仑帕奈和氨己烯酸引起的体重增加、托吡酯、唑尼沙胺和非尔氨酯引起的体重减轻。由于酶诱导引起的代谢变化（维生素D缺乏、内分泌紊乱、血脂异常）也可能发生在长期使用卡马西平、苯妥英或巴比妥类药物治疗的患者中。一些严重的慢性效应导致某些抗癫痫药物的处方大幅减少，例如用于治疗结节性硬化复合体的氨己烯酸所引起的不可逆视野缺损，以及网利加宾引起的皮肤、嘴唇、指甲和视网膜的异常色素沉着。
新型抗癫痫药物的不良反应
近年来，像芬氟拉明、司替巴肽和大麻二酚等新型药物被批准用于治疗Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征和其他耐药性早发性癫痫，这些药物总体上耐受良好，但并非完全没有不良反应。迄今为止，关于这些药物的安全性信息主要基于用于市场授权的临床研究数据。过去，在成人肥胖治疗中使用高剂量芬氟拉明曾报告有瓣膜性心脏病和肺动脉高压的发生。而在Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征患儿中使用低剂量芬氟拉明的随机对照试验中，最常见的不良事件是食欲减退、腹泻、疲劳和体重减轻，没有任何参与者出现瓣膜性心脏病或肺动脉高压。最近对Eudravigilance数据库的分析表明，大麻二酚最常见的副作用是癫痫恶化、肝酶血液水平升高（肝病的迹象）、嗜睡、食欲减退、腹泻、发烧和呕吐。在随机对照试验中，使用司替巴肽治疗的患者可能会经历嗜睡（67% vs 安慰剂组23%）、构音障碍（12% vs 0%）和震颤（15% vs 10%），以及恶心（15% vs 3%）和食欲减退（46% vs 10%）等胃肠道紊乱。这些药物的不良反应通常与剂量相关，并且可以通过适当剂量调整加以管理，特别是在考虑儿科药代动力学和可能的多药治疗的情况下。2021年，欧洲批准了赛诺巴肽作为辅助治疗成人局灶性发作癫痫的药物，适用于至少两种其他治疗未能充分控制的患者。在一项真实世界研究中，共纳入了54名平均年龄为27.9岁的患者，报告的赛诺巴肽最常见的不良事件是嗜睡、头晕和复视。
致畸性
在不良反应中，特别关注某些抗癫痫药物的致畸效应。大多数怀孕的癫痫女性需要继续服用抗癫痫药物以控制癫痫发作。现有的抗癫痫药物均已被证明会增加重大先天性畸形（MCMs）的可能性。胎儿先天性畸形的风险随药物类型、剂量和服用药物的数量而异。除了谨慎选择药物类型外，怀孕初期和孕早期的胎儿暴露量可能对所有抗癫痫药物都很重要，与单药治疗相比，多药治疗的风险更高。应根据个体女性建立药物浓度，从怀孕前到整个孕期保持不变，以防止癫痫发作恶化。个体间变异支持对大多数抗癫痫药物进行治疗药物监测，因为在怀孕期间和产后许多药物的药代动力学会发生显著变化。
在最近的一项研究中，旨在比较一年后出生后代在产前接触八种常用抗癫痫药物（卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸）后评估的重大先天性畸形风险，丙戊酸与最高风险相关。事实上，来自多个大规模国际妊娠登记和药物警戒数据库的最新分析表明，怀孕前三个月子宫内暴露于丙戊酸与三倍高的先天性畸形风险相关，常见的包括神经管缺陷（脊柱裂）和心血管、面部及数字异常。怀孕前三个月使用丙戊酸也与认知障碍相关。特别是，接触过丙戊酸的个体中观察到自闭症谱系障碍的患病率为6%-15%，这一数值显著高于背景人群的风险。在另一项近期研究中，使用FAERS数据评估了2004年第一季度至2023年第四季度抗癫痫药物使用与胎儿疾病的关系。发现胎儿病理与第一代和第二代抗癫痫药物之间存在显著相关性，ROR值分别为3.8和4.9。再次，丙戊酸单药治疗显示出与胎儿病理最高的相关性（ROR = 15.8，PRR = 16.3，IC025 = 3.8），并且唯一与男性生殖毒性相关。
图3 抗癫痫药物的致畸风险概况
英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布的官方指南警告不要在女性患者中使用丙戊酸，除非所有其他适当治疗均失败。怀孕期间更换治疗的风险效益比可能对母亲和胎儿不利，有证据表明在怀孕期间停用丙戊酸的女性会出现癫痫控制丧失。正如MHRA和EMA所认可的，对于一些癫痫女性患者，可能无法停止使用丙戊酸，需要在怀孕期间继续治疗，并进行适当的专家评估。卡马西平可能导致神经管缺陷和颅面异常。胎儿海地辛综合症与苯妥英的使用有关。怀孕前三个月使用托吡酯与口腔裂风险增加十倍相关。苯巴比妥可能导致先天性畸形，最常见的是心脏缺陷。
尽管如前所述，尚未知有任何抗癫痫药物对发育中的胎儿完全安全，但拉莫三嗪、左乙拉西坦和奥卡西平具有最低的重大先天性畸形风险，尤其是在认知方面，相较于丙戊酸可能更为安全。将拉莫三嗪和左乙拉西坦结合用于特发性全面性癫痫患者，其致畸性风险比高剂量丙戊酸单药治疗低60%。这种结合是否与丙戊酸在怀孕期间控制癫痫发作同样有效仍有待确定。迄今为止，由于意识提高，重大先天性畸形的患病率从1998年至2004年的6.1%（2505例中的153例）下降到2015年至2022年的3.7%（2054例中的76例）。
总体而言，尽管在临床管理癫痫孕妇以及患有癫痫的儿童和老年人方面已经有所改进，但更好地了解特定年龄段的药代动力学和药理基因组学变异，以及抗癫痫药物之间以及其他药物类别之间的相互作用，将有助于临床风险评估和适当的治疗决策。怀孕期间孕妇生理环境的变化可能会影响抗癫痫药物的血药浓度，因此需要调整剂量以维持癫痫的有效控制。同样，年龄相关的代谢、肾清除率、胃肠吸收和血清白蛋白浓度变化可能需要剂量优化，尤其是在接受多药治疗的儿童和老年人中。
抗癫痫药物的药理遗传学（基因-药物相互作用）
基因组技术的进步促进了常见和罕见基因变异的发现，并提高了我们对癫痫和其他神经系统疾病遗传学的理解。基因组研究还提高了我们对基因在抗癫痫药物毒性、疗效和药物作用持续时间机制中影响的认识。实际上，基因因素可能在可预测和特异性的不良药物反应的发病机制中发挥作用，并与性别、年龄、种族、癫痫类型、次优剂量等因素一起导致对ASMs的反应差异和药物耐受性。基于基因型或表型在基因组亚人群中对个体进行分层可能导致治疗效果显著提高、风险降低或两者兼得。
HLA基因和超敏反应不良反应
延迟或非即时罕见超敏皮肤反应的发展倾向受基因控制，需要特别注意。在接受抗惊厥药物治疗的儿童中，约3%-16%会发生抗惊厥药物引起的皮肤超敏反应。最常见的皮肤反应是泛发性斑丘疹性红斑（MPE）和延迟性荨麻疹，这些反应通常轻微且自我限制。其他抗惊厥药物引起的皮肤超敏反应可能严重甚至危及生命（严重皮肤不良反应，SCARs），包括伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。尽管很难预测严重皮肤反应，但在出现进展性皮肤皮疹的第一个迹象时应立即停止用药。
通常这些反应会在开始治疗后的几天内出现，并需要及时停止治疗。由于芳香结构的抗癫痫药物（如卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英）之间存在显著交叉反应性，因此在出现这些表现的患者中，最好使用化学结构无关的替代药物。已发现几种基因变异，主要是编码人白细胞抗原HLA-A、HLA-B和细胞色素P450酶的基因，在特定人群中显著增加了发生SCAR的风险。这些变异被认为是药理基因组学驱动的个性化治疗中这些不良反应的基因组生物标志物。
在某些亚洲人群中，报告了与卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英、苯巴比妥、左乙拉西坦和丙戊酸相关的HLA相关SCARs，通常在开始治疗后的头三个月内发生。自2004年以来，在汉族、泰国和马来西亚人群中报告了HLA-B15:02等位基因与卡马西平引起的SJS/TEN之间存在强烈关联。2007年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项安全警告，建议在开始使用卡马西平之前对亚洲裔人群进行HLA-B15:02筛查，并在测试结果为阳性时避免使用该药物。随后来自台湾、香港和泰国的研究表明，在开始使用卡马西平之前进行HLA-B15:02筛查可以显著降低卡马西平引起的SJS/TEN的发生率。因此，不应在HLA-B15:02阳性患者中使用卡马西平。相反，在回顾性授权病例对照研究中，非携带者状态预示了由相同药物引起的SCARs不存在或发生率低。
图4 提出与耐药性癫痫相关的多态基因
在其他抗癫痫药物中使用HLA-B*15:02等位基因携带者也有发展SJS/TEN的风险，尽管相对于卡马西平的风险小5-10倍。
在日本人群中，多态性HLA-A31:01已被证明是卡马西平引起SJS/TEN和斑丘疹性红斑（MPE）的遗传风险因素，同时也存在于欧洲血统人群中。为了减少开处方卡马西平时的不良反应发生率，常规检测HLA-A31:01已被证明可以降低成本，并得到指南推荐。最近，其他等位基因，包括HLA-B57:01和HLA-B15:11也被建议与欧洲人群中卡马西平引起的SJS/TEN相关联。
除了HLA基因外，其他被提议影响SCARs风险的基因是编码细胞色素P450（CYP）药物代谢酶的基因。在东南亚血统患者中，发现CYP2C93与苯妥英引起的SJS/TEN显著相关。这种变异还与苯妥英清除率降低相关（见第3.2段）。最近的一项研究表明，同时检测CYP2C93/HLA-B13:01/HLA-B15:02/HLA-B*51:01可将预测台湾人群中苯妥英引起SCAR的灵敏度从30.5%提高到71.9%，并在日本和泰国样本中确认了该策略的临床实用性。
增加医生对抗癫痫药物使用后可能出现的SCARs或其他不良反应的认识，对于早期识别症状、及时识别和去除致病药物、早期干预以减少发病率和死亡率至关重要。随着新兴基因组研究的推进，监管机构如EMA和药理基因组学工作组发布了循证药理基因组学指南。这些规定强调了药理基因组学在评估药物安全问题中的影响力，并解释了如何将基因-药物相互作用评估结果转化为适当的治疗前建议或药物治疗决策。这些指南根据证据水平推荐药理基因组学测试和治疗修改。例如，国际临床药理基因组学实施联盟（CPIC）和荷兰药理基因组学工作组（DPWG）指南由PharmGKB资源中心注释。目前尚无关于在常规临床实践中进行基因-药物测试的共识，尽管各国药理基因组学工作组的指南略有不同，但最重要的基因-药物相互作用是共享的。尽管认识提高，但在实施临床实践过程中仍存在显著的实用挑战，包括基因测试的成本和可及性，以及不同国家医疗体系中这些测试采纳的一致性。
例如，荷兰指南见表1。DPWG制定了临床实施评分，并将治疗前基因测试建议分为三个基于证据的类别（必需、有益或潜在有益），以指导医生在开始新治疗前的决策（表1）。
表1 DPWG指南中显著与严重不良反应风险增加相关的等位基因
HLA-B*15:02或CYP2C9的基因分型有重要局限性，绝不能取代适当的临床观察和患者管理。
SJS/TEN发展的其他可能因素及其发病率，如抗癫痫药物剂量、年龄相关药代动力学、依从性、伴随用药、共病和皮肤病学监测水平，尚未详细研究，不能排除。
编码参与药物动力学和药物效应蛋白质的基因中的多态性
最近的研究确定了在编码药物代谢酶、药物转运蛋白和抗癫痫药物靶点的基因中预测药物反应和增加不良反应风险的生物标志物，即参与抗癫痫药物药物动力学和药物效应的基因。细胞色素P450（CYP）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶编码基因中的多态性可能影响抗癫痫药物的血清浓度，从而影响药物在毒性和疗效方面的反应。尽管也有报道其他UTG同工酶的多态性，但CYP2C9和CYP2C19的多态性是主要关注对象，并导致了临床建议。多项研究表明，CYP2C9/2C19单核苷酸多态性（包括CYP2C92、CYP2C93、CYP2C192和CYP2C193）可能与苯妥英、卡马西平、布立伐西坦、氯巴占、拉科沙胺和部分丙戊酸的代谢和生物利用度相关，并可能对患者的治疗反应产生临床影响。
例如，苯妥英主要由CYP2C9代谢，部分由CYP2C19代谢，并具有自身诱导特性。根据指南，基于CYP2C9基因型的代谢能力，可以区分不同的代谢表型。由于CYP2C9基因的多态性通常导致酶活性降低，因此确定了中间代谢者（IMs）和差代谢者（PMs）。在这两种情况下，血浆浓度增加可能导致苯妥英副作用风险升高，如共济失调、眼球震颤、言语不清、镇静或皮疹（表1）。因此，已知为IMs或PMs的患者最终可能需要较低剂量的苯妥英以维持与正常代谢者相似的稳态浓度。根据不同监管机构，苯妥英的治疗建议和根据CYP2C9基因型的剂量调整可能有所不同。
拉科沙胺主要代谢产物（O-去甲基）形成的CYP异构体主要包括CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19。在最近的一项研究中，根据CYP2C19基因型，患者被分为广泛代谢者（EMs）、中间代谢者（IMs）和差代谢者（PMs）。在PMs中发现了显著更高的拉科沙胺浓度，他们也表现出最低比例的拉科沙胺耐药患者。因此，在开拉科沙胺处方时，应考虑CYP2C19基因型以优化药物疗效并尽量减少不良事件的发生。
在CYP2C19 PMs中，氯巴占活性代谢物N-去甲基氯巴占的水平可能升高，从而增加不良反应风险。因此，对于已知为CYP2C19 PMs的患者，FDA建议调整剂量。此外，初步研究表明，CYP2C19（如CYP2C192和CYP2C193）的多态性可能显著影响司替巴肽的代谢。差代谢者（PMs）可能表现出更高的司替巴肽血浆浓度，这反过来可能增强其治疗效果和不良事件的风险，特别是当与氯巴占和丙戊酸联合使用时。因此，在临床实践中，CYP2C19的基因分型可能有助于优化司替巴肽的剂量。
药物反应变异性的其他基因组生物标志物是影响药物跨各种生物膜吸收、分布和排泄的外排转运蛋白的多态性，如ATP结合盒B成员1（ABCB1或MDR1，编码P-gp外排转运蛋白）和ATP结合盒C成员2（ABCC2或MRP2）。在大脑中，P-gp表达在星形胶质细胞、内皮细胞和神经元中，癫痫组织中P-gp的过度表达与脑内药物浓度降低和抗癫痫药物耐药性相关。几项研究报告了转运蛋白基因多态性与奥卡西平、拉莫三嗪和拉科沙胺浓度及患者反应之间的相关性。然而，这些变异与抗癫痫药物之间的显著关联仍不确定。
药代动力学变化会影响药物的血浆浓度，从儿童期到青春期和成年期，再到老年期，以及在共存病理存在的情况下都会发生变化。治疗药物监测在药代动力学变化（如怀孕和同时使用相互作用药物）和怀疑抗癫痫药物毒性的情况下可能有用，从而帮助个别患者优化剂量。
还研究了编码抗癫痫药物靶点（如电压门控钠通道（SCN1A 和 SCN2A）或突触囊泡蛋白SV2A）的基因中的多态性与多种抗癫痫药物的疗效和毒性之间的关系。然而，考虑到文献中关于使用抗癫痫药物治疗癫痫患者的药理遗传学研究很少，这些SNPs在抗癫痫药物药效学和疗效中的作用需要进一步研究。
药物相互作用作为增强毒性或药物耐药性机制
抗癫痫药物（ASMs）广泛用于癫痫的长期单药治疗或辅助治疗。在约25%的儿童和59.6%的青少年和成人中，通常伴有更严重类型的癫痫和其他适应症，存在两种或多种ASMs共同处方的情况。除了遗传因素外，ASMs极易受到药代动力学药物相互作用的影响，这些相互作用在临床上很重要，因为它们要么导致治疗效果的变化（增强或减弱），要么导致不良反应的增强。这是因为许多ASMs是药物代谢酶、转运蛋白或外排泵的底物、诱导剂和/或抑制剂。如上所述，大多数ASMs经历了广泛的代谢，主要通过CYP酶的氧化或UGTs的葡萄糖醛酸化。例外情况包括左乙拉西坦和鲁非酰胺，它们通过水解代谢，以及加巴喷丁、普瑞巴林和氨己烯酸，它们通过肾脏排泄而不发生变化。
卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮等老一代ASMs已知会引起强效代谢酶（如CYP和UGT）和转运蛋白的诱导，而丙戊酸、大麻二酚和司替巴肽则引起抑制，分别导致共处方ASMs血清浓度的降低或升高。因此，诱导剂可以降低共用ASMs（如拉莫三嗪（UGT底物）、吡仑帕奈和依维莫司（CYP3A4/5底物））的疗效。奥卡西平、艾司利卡巴平、非尔氨酯、赛诺巴肽、托吡酯（≥200 mg/天剂量）具有混合诱导/抑制特性。低相互作用药物包括加巴喷丁、左乙拉西坦、氨己烯酸、普瑞巴林、拉科沙胺、拉莫三嗪、吡仑帕奈和芬氟拉明。
表2 药物相互作用的例子
酶抑制导致受影响药物的代谢清除率下降，其血清浓度可能增加，从而导致毒性效应。例如，丙戊酸可以将拉莫三嗪的清除率降低一半，导致拉莫三嗪中毒和危及生命的超敏反应风险增加。同样，大麻二酚是CYP3A4和CYP2C19的抑制剂，并在较小程度上抑制其他CYPs和UGT酶。药物警戒数据显示，报告与大麻二酚相关的严重不良反应最常见的药物组合是大麻二酚、氯巴占和丙戊酸，其次是大麻二酚-氯巴占-拉莫三嗪组合。与司替巴肽合用时，大麻二酚会略微增加司替巴肽的血浆浓度，因为CYP2C19对司替巴肽的代谢至关重要。相反，司替巴肽不影响大麻二酚的血浆浓度。另一方面，司替巴肽作为CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4的强效抑制剂。其在联合疗法中的使用——特别是在Dravet综合征中与氯巴占和丙戊酸联合使用——已显著提高氯巴占及其活性代谢物N-去甲基氯巴占的血浆浓度，从而既增强了其治疗效果，也增加了诸如镇静和嗜睡等不良事件的风险。
最近的一项研究表明，赛诺巴肽可能降低由CYP3A4/5代谢的药物血浆浓度，并可能增加由CYP2C19代谢的药物血浆浓度。因此，在临床实践中，当使用大剂量的酶抑制剂（如大麻二酚、丙戊酸或司替巴肽）或诱导剂（如卡马西平）治疗儿童癫痫时，有必要调整共用ASMs的剂量。
另外，在停用诱导剂或抑制剂类抗癫痫药物时也需谨慎，因为即使在变化后数周，共用药物的血清浓度也可能恢复到基线水平。由于ASMs的不可预测的药代动力学变异性及药物相互作用，进行药物血清浓度的治疗监测可能有助于确保依从性并预防安全问题。
抗癫痫药物与其他药物类别（抗凝剂、口服避孕药、钙通道阻滞剂、他汀类药物、抗抑郁药、抗精神病药、抗糖尿病药物、抗生素、抗HIV药物和免疫抑制剂）之间可能发生多种药物-药物相互作用，当与诱导或抑制酶的ASMs组合使用时可能需要调整剂量。对于一些转化为活性代谢物的药物，酶诱导可能导致活性代谢物浓度增加，从而增强临床效果/毒性风险。例如，苯妥英对环磷酰胺和噻替帕代谢的诱导可能显著增加活性代谢物4-羟基环磷酰胺和特帕的暴露量，分别需要减少这两种抗癌药物的剂量。此外，ASMs的代谢可能受不同类别共用药物的影响；例如，红霉素可增加卡马西平的血清浓度，而含雌激素的避孕药可降低拉莫三嗪的血清浓度。
尽管有些抗癫痫药物之间的药物相互作用在药物开发过程中首先在体外或动物研究中进行了调查，但这些不良反应的频率只有在现实环境中才清楚。在设计临床试验和观察性研究时，更加关注不良事件的注册、随访和因果关系评估，将有助于识别具有临床意义的相互作用，这些相互作用可以从病理生理学角度进一步分析。
戒断综合症
出现不良反应以及达到持续无癫痫发作的状态，可能需要停用抗癫痫药物。然而，停用抗癫痫药物有时会导致戒断综合症的发展，因为身体已经适应了药物的存在，并在停药后经历生理变化。戒断症状可能从轻微到严重不等，包括认知损害（如记忆障碍）、癫痫发作频率增加、情绪障碍（如焦虑和抑郁），在某些情况下，甚至出现危及生命的癫痫发作（癫痫持续状态）。确定与抗癫痫药物停用相关的利益和风险平衡仍然是临床医生面临的重大挑战。为了尽量减少此类并发症的风险，必须在密切医疗监督下逐渐减量药物。这对苯二氮卓类和巴比妥类药物尤为重要，因为它们与较高的戒断症状风险相关，因此需要更慢速和精心管理的药物减量过程。
结论
癫痫的遗传和表型异质性以及与抗癫痫药物相关的广泛疗效、安全性和耐受性范围，使得受影响患者的管理充满挑战。为了提高治疗的利益-风险概况并向癫痫的个性化医疗转变，仔细了解抗癫痫药物的不良事件及其机理基础，如从随机对照试验、药理遗传学、上市后监测和药物流行病学研究中得出的结论，是根据个体患者特征定制药物选择和剂量的基础。特别是，上市后监测和药理遗传学在现实世界环境中检测和解释可能在上市前临床阶段不明显的罕见或慢性不良反应方面至关重要。药理遗传学测试在过去十年中变得更加普遍，但除了肿瘤学和少数具有强烈药理遗传关联的药物外，它还不是常规评估。鉴定CYP2C9和HLA-B与苯妥英、HLA-A和HLA-B与卡马西平以及HLA-B与奥卡西平和拉莫三嗪的基因-药物相互作用，有助于制定基于证据的药理遗传学指南，以优化药物治疗并降低严重不良反应的风险。然而，基因测试远未达到成本和时间效率；药理遗传学研究结果有时是异质的，临床建议尚未达成共识。未来方向指向在相关情况下联合实施药理遗传学测试、治疗药物监测和使用生化标志物来改善抗癫痫药物的个性化治疗。下一代测序和机器学习方法等测试技术的进步有望识别新的遗传变异并改善风险分层。要充分利用这些好处，必须建立强大的基础设施并提供该领域的教育和培训。将药理遗传学测试纳入医院协议并扩大各医疗系统中基因测试的获取范围，将显著推进临床实践。
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