利用人工智能技术，研究人员展示了γ-分泌酶如何识别其底物——这是基础和转化研究领域的重要进展。
γ-分泌酶能够切割超过150种不同的膜蛋白。其中包括形成阿尔茨海默病典型沉积物的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein），以及在细胞通讯和癌变中发挥重要作用的Notch1蛋白。然而，长期以来，人们一直不清楚γ-分泌酶是如何识别其目标蛋白的。尽管许多蛋白酶通过特定的氨基酸序列来识别底物，但γ-分泌酶并不依赖这种方式。
由慕尼黑大学（LMU）生物医学中心、慕尼黑工业大学（TUM）和德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）组成的跨学科团队现已成功阐明了这一机制的细节。研究人员表明，该酶的底物具有一种复杂的物理化学特征，这种特征决定了它们的识别和切割过程。
新技术让隐藏特征可视化
研究团队开发了一种名为“比较物理化学分析法”（Comparative Physicochemical Profiling, CPP）的新技术，使其能够将已知底物的物理化学特性与参考蛋白质进行对比，并识别出其中的特征模式。结合可解释性人工智能（XAI），团队还能够可视化γ-分泌酶底物所特有的特征。
“γ-分泌酶的底物具有一种特定的物理化学特征，这种特征贯穿整个跨膜区域及其邻近的序列区域。”LMU和DZNE共同领导本研究的Harald Steiner教授解释道。研究人员特别发现在接近底物切割位点的位置，这些底物具备从螺旋结构转变为伸展构象的潜力——这一特性也得到了来自γ-分泌酶-底物复合物实验数据的支持。
“我们希望了解到底是什么定义了一个底物，而不仅仅是生成一个‘黑箱’预测模型。”主要作者Stephan Breimann博士补充道，他在开发CPP方法方面发挥了关键作用。“使用可解释性AI正是让我们实现了这种透明度。”
研究与应用前景广阔
通过CPP方法，研究人员还成功识别出多个此前未知的γ-分泌酶底物，其中包括一些在免疫调控和癌症发生中起重要作用的蛋白质。
研究作者认为，他们的发现意义远不止于γ-分泌酶本身。
“我们认为这种方法也为解码其他蛋白酶或受体中的序列、结构与功能相互关系提供了一种新思路。”
—— Harald Steiner教授，LMU与DZNE
从长远来看，这项研究成果还有助于开发具有更高特异性的治疗相关化合物，例如小分子药物、肽类或抗体。
来源：
Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen (LMU)
参考文献：
Breimann, S., et al. (2025). Charting γ-secretase substrates by explainable AI. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-025-60638-z。
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