神经精神症状（NPS）在帕金森病（PD）患者中很常见，横断面研究显示其患病率在70%至89%之间。尽管如此，这些症状经常被忽视且治疗不足，增加了疾病导致的残疾。NPS包括抑郁症、冷漠、焦虑、冲动控制障碍（ICDs）、精神病和认知障碍（包括痴呆）。本继续医学教育（CME）活动的第一部分涵盖了抑郁症、冷漠和焦虑。
精神病
Chendo等人的一项荟萃分析发现，在帕金森病患者中，精神病（包括幻觉、妄想和轻微的精神病现象，如存在感、通道幻觉和错觉）的总频率为20.7%。另一项研究指出，大约四分之一到三分之一的帕金森病患者会出现视觉幻觉，约20%的患者会出现听觉幻觉。轻微现象见于约17%至72%的个体，而有妄想的占帕金森病患者的5%。根据数据，进一步与帕金森病精神病（PDP）发展相关的因素可以在表中找到。
表：与帕金森病精神病发展相关的因素
一项研究结果显示，基线时有幻觉的帕金森病患者（33%），其幻觉发生率在18个月时增加到44%，在48个月时增加到63%（P<.0001）。研究者发现，时间是影响48个月内幻觉发展的唯一重要因素。在许多情况下，幻觉可能会变得更严重。一项研究发现，在3年的随访期间，95%的病例幻觉恶化。最近的一项荟萃分析还发现，精神病与认知障碍（标准化均数差[SMD]，0.44）以及精神病与疾病进展（SMD，0.46）之间存在显著的正相关关系。
另一项荟萃分析的结果表明，与没有精神病的帕金森病患者相比，PDP患者在所有主要认知领域功能更差，包括整体认知（Hedges g = -0.57）、处理速度（Hedges g = -0.58）、执行功能（Hedges g = -0.56）、情景记忆（Hedges g = -0.58）和感知（Hedges g = -0.55），这些是最可能受影响的领域。另一项荟萃分析发现，PDP患者的顶颞枕区域灰质体积（GMV）较低，且PDP中的GMV损失与5-HT1a（P = .012）和5-HT2a受体（P = .002）的局部基因表达有关，但与多巴胺能受体无关。
由国家神经疾病和中风研究所与国家心理健康研究所工作组制定的PDP诊断共识指南指出，要诊断PDP，需要确诊帕金森病并伴有至少1种或多种PDP相关症状，包括幻觉、错觉、妄想或虚假存在感，持续时间至少1个月。还需要排除精神病的次要原因，包括医疗、精神、药物作用和物质使用障碍。如果在排除其他潜在原因后，精神病症状仍然存在，则可以诊断为PDP。运动障碍协会统一帕金森病评定量表（UPDRS）第一部分和与患者及其护理人员共同完成的帕金森病阳性症状评估增强量表可以帮助诊断PDP。
一项荟萃分析发现，胆碱酯酶抑制剂（CHIs）改善了帕金森病患者的妄想（SMD，-0.14；P = .04）和幻觉（SMD，-0.08；P = .01）。虽然各种CHIs之间没有显著差异，但利伐斯的明对妄想（SMD，-0.11；P = .03）和幻觉（SMD，-0.10；P = .01）的效果最大。研究者还发现CHIs对总体神经精神评分有显著效果（SMD，-0.18；P = .002）。他们还注意到治疗效果与基线神经精神总分之间存在显著交互作用（P = .02），与安慰剂相比，基线神经精神评分的增加提高了药物治疗的效果大小。总神经精神评分的治疗结果与基线简易精神状态检查（MMSE）评分之间也存在显著交互作用（P = .008），表明基线MMSE评分的降低增加了药物治疗的效果大小。
在另一项网络荟萃分析中，Yunusa等人发现，在临床总体印象严重程度量表上，匹莫范色林（SMD，-4.81）、氯氮平（SMD，-4.25）和喹硫平（SMD，-1.15）显著改善了精神病症状，与安慰剂相比。在帕金森病阳性症状评估量表上，匹莫范色林（OR，1.16）改善了精神病症状。在UPDRS上，氯氮平（SMD，-0.69）、匹莫范色林（SMD，-0.01）和喹硫平（SMD，0.00）未损害运动功能。喹硫平（SMD，0.60）与安慰剂相比损害了认知（MMSE评分）。该研究结果表明，匹莫范色林和氯氮平在疗效和安全性方面表现最佳，其中匹莫范色林在用于PDP患者时具有最高的疗效概率。匹莫范色林已获FDA批准用于治疗PDP。
在第二项网络荟萃分析中，Srisurapanont等人发现，氯氮平（SMD，-1.31）和匹莫范色林（SMD，-0.30）在治疗帕金森病患者的精神病症状方面优于安慰剂，而喹硫平（SMD，0.47）则劣于安慰剂。氯氮平在减轻精神病症状方面排名第一（P-score = 1.00），其次是匹莫范色林（P-score = 0.73）。氯氮平在防止异常运动恶化方面排名第一（P-score = 0.81）。作者得出结论，氯氮平是疗效最高（大治疗效果）且运动不良反应最小、接受度高和总体耐受性中等的药物。匹莫范色林在疗效方面排名第二（小至中等治疗效果），并且与中等运动不良反应、总体耐受性和接受度相关。
一项评估了5项研究数据的荟萃分析发现，电休克疗法（ECT）在治疗帕金森病患者的精神病症状方面有效（SMD，1.64，P <.001）。该研究结果还表明，ECT后这些个体的认知能力有所提高（SMD，0.21；P = .002）。
现有证据表明，匹莫范色林和氯氮平是治疗帕金森病患者精神病症状的一线药物。喹硫平可以作为二线药物来治疗PDP症状。CHIs，尤其是利伐斯的明，也可能有助于治疗PDP。对于匹莫范色林、氯氮平和/或喹硫平无法治疗的精神病症状，可以使用ECT进行治疗。
冲动控制障碍
冲动控制障碍（ICDs）的特点是无法抵抗不适当的冲动，导致重复行为，可能对个体造成有害后果。最常见的ICDs包括病理性赌博、强迫性性行为、强迫性进食和强迫性购物。大约18.5%的帕金森病患者会出现ICDs。冲动-强迫行为（ICBs）指由强烈欲望驱动的重复、过度和强迫行为，通常难以控制。大约14.64%的帕金森病患者会出现ICBs。
现有证据表明，ICD会恶化帕金森病患者的生活质量、日常生活活动和情感健康（P <.004）。一项荟萃分析发现，与患有帕金森病但无ICD的个体相比，患有帕金森病和ICD的个体在抽象能力/概念形成（Hedges g = -0.40）、集合转换（Hedges g = -0.59 和 -0.46）、视空间/构造能力（Hedges g = -0.42）和决策（Hedges g = 0.54）方面表现较差。
一项包含15项研究数据的荟萃分析发现，帕金森病患者发展ICD的风险因素包括较年轻年龄（SMD，-0.39，P <.01）、男性性别（OR，1.64；P <.01）、吸烟习惯（OR，2.28；P = .02）、多巴胺受体激动剂（DA）使用（OR，3.41；P <.01）、DA等效每日剂量（SMD，0.42；P = .003）、左旋多巴等效每日剂量（总LEDD；SMD，0.32；P <.01）和金刚烷胺使用（OR，2.26；P <.01）。
ICBs在白人（17.9%）中比在亚洲人（12.4%）中更常见。帕金森病患者中ICBs的风险因素包括较年轻年龄（P <.0001）、男性性别（OR，1.64；P = .001）、较长的帕金森病病程（P = .005）、较高的抑郁评分（汉密尔顿抑郁量表，P = .007）、更多的左旋多巴剂量（P = .02）、DA使用（P <.00001）、更高的平均剂量（左旋多巴，P = .0003；DA，P <.00001）以及更多的金刚烷胺使用（P = .0004）。一项荟萃分析还发现，快速眼动睡眠行为障碍与ICBs的发展风险增加两倍以上相关（OR，2.12；P <.01）。
一项荟萃分析发现，在帕金森病和ICD患者中，任何皮层或皮层下区域都没有显著变化。然而，在这些个体中，腹侧纹状体和眶额皮层的活动增加，而前扣带回皮层（ACC）的活动减少。此外，荟萃分析还注意到腹侧纹状体的过度激活簇和ACC的低激活簇。这些发现强烈表明帕金森病中的ICD与纹状体和前额叶皮层边缘分区的功能障碍有关。一项荟萃分析发现，与没有ICD的帕金森病患者相比，帕金森病和ICD患者的奖励处理没有显著损害（SMD，-0.02；95% CI，-0.43-0.39）。
ICD的诊断通过与帕金森病患者及其护理人员的临床访谈进行。帕金森病ICD问卷和帕金森病ICD问卷评分量表是经过验证的量表，分别具有96%和94%的敏感性，用于识别帕金森病患者的ICD。
尽管没有荟萃分析评估过帕金森病患者ICD的治疗方法，但治疗建议包括减少甚至停用DA作为一线策略。使用提供连续给药的肠内左旋多巴或使用作为多巴胺能和谷氨酸能调节剂的金刚烷胺可能使一些ICD患者受益，而不会加重运动功能。有限的数据还显示，丙戊酸、唑尼沙胺、纳洛酮、阿扑吗啡和溴隐亭对ICD患者有一定益处。氯氮平可能对难治性ICD的治疗有益。尽管数据有限，一些研究还推荐丘脑底核深部脑刺激作为ICD的治疗方法。背外侧前额叶皮层上的低频重复经颅磁刺激（rTMS）也被证明对帕金森病和ICB患者有益。一项随机对照试验比较了多达12次基于认知行为疗法（CBT）的干预与等待列表对照组的标准医疗护理，结果表明治疗组的ICB显著改善（P = .03）。
这些研究表明，停用DA和使用CBT可能是治疗帕金森病患者ICD/ICB的首选方案。氯氮平等药物和rTMS等治疗可能在难治性ICD/ICB病例中有用。
认知障碍
在帕金森病患者中，认知障碍是主要的非运动症状之一。认知障碍在帕金森病患者中悄然出现，包括计划、工作记忆、执行功能障碍、注意力、语义语言流畅性和视觉空间能力方面的损害。帕金森病患者随后可能发展为轻度认知障碍（MCI），这可能进展为痴呆。一项荟萃分析结果显示，姿势不稳-步态障碍（RR，3.76）、幻觉（RR，3.09）、直立性低血压（RR，2.98）、脑血管疾病（RR，1.52）、糖尿病（RR，1.47）、肥胖（RR，1.38）、心脏病（RR，1.35）和饮酒（RR，1.32）增加了帕金森病患者认知障碍的风险。
一项荟萃分析发现，MCI的合并患病率为40%，在帕金森病患者中，多领域亚型（31%）的MCI更为常见。帕金森病患者发展MCI的风险因素包括年龄较大（Hedges g = 0.36）、男性性别（Hedges g = 0.10）、教育水平较低（Hedges g = -0.29）、病程较长（Hedges g = 0.18）、使用较高LEDD（Hedges g = 0.25）、Hoehn和Yahr分期较高（Hedges g = 0.33）、UPDRS运动评分较高（Hedges g = 0.40）、姿势不稳/步态困难运动亚型与震颤主导亚型（46% vs 35%；P <.001）、抑郁（Hedges g = 0.29）、冷漠（Hedges g = 0.41）和生活质量较差（Hedges g = 0.18）。一项包含39项研究数据的荟萃分析发现，在3年内，25%的正常认知帕金森病患者转化为PD-MCI，2%转化为痴呆。在PD-MCI患者中，20%转化为痴呆，而28%恢复到正常认知功能状态。研究者指出，当随访时间等于或长于3年时，转化为MCI和痴呆的比例更高，恢复比例更低。一项荟萃分析显示，在所有认知领域（Hedges g = 0.47）中，执行功能测量（Hedges g = 0.70）预测了PD-MCI患者向PD痴呆（PDD）的转化。
一项荟萃分析发现，帕金森病患者的全球痴呆频率为26.3%。在75岁及以上个体（43.4%）、教育年限小于或等于4年（29.2%）、帕金森病病程15年或以上（40.9%）和Hoehn和Yahr分期大于3（45.9%）的个体中，痴呆的频率更高。最近的一项荟萃分析发现，PDD的合并发病率为每100人年4.45例，相当于帕金森病普遍人群中每年4.5%的痴呆风险。PDD的相对风险估计为健康对照组的3.25倍。另一项荟萃分析发现，PDD的发展与年龄较大（OR，1.07）、男性性别（OR，1.33）、UPDRS第三部分得分较高（RR，1.04）、幻觉存在（OR，2.47）、REM睡眠行为障碍（OR，8.38）、吸烟（曾吸烟 vs 从未吸烟：RR，1.93）和高血压（OR，1.57）呈正相关。教育（RR，0.94）与PDD的发展呈负相关。一项包含17项研究数据的荟萃分析从三个方面分析了APOE基因对PDD发病的影响：5个基因型 vs ε3/3、ε2+/ε4+ vs ε3/3和ε4+ vs ε4−，发现PDD的风险因素包括ε3/4（OR，1.47）和ε4/4（OR，2.93；95% CI，1.20-7.14）。与ε3/3个体相比，ε4+个体的PDD风险高1.61倍（OR，1.61；P = .0003）。在帕金森病患者中，ε4+个体的痴呆风险是ε4−个体的1.72倍（OR，1.72；P <.00001）。
鉴于帕金森病患者中认知障碍的普遍性，定期评估其认知功能非常重要。可以使用经过验证的筛查工具或通过正式的神经心理学评估来识别认知障碍的存在。还应进行全面的体检，包括实验室检查，以排除可能导致认知障碍的潜在医疗原因。国际帕金森和运动障碍学会基于其临床计量特性推荐了三种评估帕金森病患者整体认知表现的量表。这三种量表是蒙特利尔认知评估（MoCA）、马蒂斯痴呆评定量表第二版和帕金森病认知评定量表。MoCA是在帕金森病患者临床实践和研究中最常用的认知筛查工具。现有证据表明，跨多个认知领域的标准化神经心理测试可以一致地检测出帕金森病患者的认知缺陷，但相对帕金森病表现显著受到健康对照组的纳入和类型的影响，而不是仅使用已发布的标准。重要的是，测试的选择应基于是否存在足够的当地人群标准。
目前，尚无FDA批准的针对帕金森病患者MCI的非药物或药物治疗方法。初步证据表明，认知训练和体育锻炼可能对帕金森病患者的执行功能产生短期益处。每周2或3次、持续3至12周的多领域计算机认知训练可能改善执行功能、记忆、处理速度和注意力。有氧运动、抗阻运动和结合身体与认知训练可能在整体认知、处理速度、持续注意力、心理灵活性和记忆力方面对帕金森病患者产生短期益处。
口服利瓦斯的明是唯一获得FDA批准用于治疗轻度至中度PDD的药物。一项荟萃分析发现，在PDD患者中，与安慰剂相比，CHI治疗改善了阿尔茨海默病合作研究—临床整体印象变化评分（P <.0001）。对于认知功能，CHI对认知功能测量的综合效应估计显示出治疗益处（SMD，-0.34；P <.00001）。CHI对MMSE也有积极影响（加权平均差[WMD]，1.09；P = .0008）。对于日常生活活动，阿尔茨海默病合作研究—临床整体印象变化和UPDRS评分量表的综合数据显示CHI治疗有利（SMD，-0.20；P = .03）。对于安全性和耐受性，服用CHI的人更有可能经历不良事件（OR，1.64；P = .0003）和退出（OR，1.94；P = .0006）。服用利瓦斯的明的人群中不良事件更为常见（OR，2.28；P <.0001），但服用多奈哌齐的人群中则不然（OR，1.24；P = .25）。震颤（OR，2.71；P = .002）而非跌倒（P = .39）在治疗组中更为常见，但对UPDRS（总分和运动评分，P = .71）没有显著影响。治疗组的死亡人数少于安慰剂组（OR，0.28；P = .03）。
另一项包含10项试验数据的荟萃分析发现，CHI和美金刚对临床医生的整体印象变化产生了小的全球效应（WMD，-0.40 至 WMD，-0.65）。然而，仅CHI而非美金刚改善了MMSE上的认知（WMD，1.04 至 2.57 vs 0.45）。与安慰剂相比，利瓦斯的明显示出不良事件风险增加（RR，1.19），尽管这些不良事件轻微或中度，且在严重不良事件上风险消失。
第三项荟萃分析研究仅包括帕金森病参与者，发现CHI显著减缓了MMSE的下降（MD，-1.123；P = .0010），对跌倒风险没有影响（OR，1.134；P = .681）。与安慰剂相比，接受CHI治疗的患者震颤（OR，2.805；P = .001）和药物不良反应（OR，1.86；P <.0001）的发生率显著增加。与安慰剂相比，阿尔茨海默病评估量表—认知子量表（SMD，-0.266；P <.0001）、整体评估（SMD，-0.287，P <.0001）和行为障碍（SMD，-0.152；P = .025）在CHI组中有所改善，对残疾没有影响（SMD，-0.134；P = .053）。两组在UPDRS第三部分评分上没有显著差异（SMD，0.054；P = .805）。与安慰剂相比，CHI组的死亡率降低（OR，0.295；P = .017）。
在第四项荟萃分析中，研究人员确定接受多奈哌齐（SMD，0.51；P <.00001）或利瓦斯的明（SMD，0.45；P <.00001）的PDD患者在全球认知评分上比安慰剂组获益。在临床整体印象变化量表上，接受利瓦斯的明的参与者与安慰剂组相比有显著改善（RR，1.37）。与安慰剂相比，利瓦斯的明在PDD中对震颤提供了显著益处（MD，-2.32；P <.00001）。仅接受利瓦斯的明治疗的个体经历了显著更多的不良事件（RR，1.18；P = .0001）。
这些研究表明，像认知训练和体育锻炼这样的非药物治疗可能对帕金森病患者的认知产生短期益处。口服利瓦斯的明是唯一获得FDA批准用于治疗轻度至中度PDD的药物，尽管其他CHI可能对PDD患者有益。
结语
NPS在帕金森病患者中很常见。这些包括抑郁症、冷漠、焦虑、ICDs、精神病和认知障碍（包括痴呆）。尽管常见，但NPS在帕金森病患者中识别和治疗不足。NPS加剧了帕金森病患者的发病率和生活质量。现有证据表明，非药物治疗、药物治疗和脑刺激技术对有NPS的帕金森病患者有益。早期识别和适当治疗有NPS的帕金森病患者将显著改善这些患者及其护理人员的生活。
Tampi博士 是内布拉斯加州奥马哈克赖顿大学医学院和天主教健康倡议卫生行为健康服务系精神病学系教授兼主席。他还是康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院精神病学兼职教授。Snyder女士 是内布拉斯加州奥马哈克赖顿大学医学院的医学生。
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