全球脑血流量及通过血管网络对大脑局部供血对于维持大脑和认知健康至关重要。在这项横断面研究中，我们考察了用相位对比磁共振成像测量的进入大脑的颅外血流量与区域脑体积、皮层厚度、白质束完整性、白质高信号体积和脑微出血之间的关联。我们的研究包括311名来自华盛顿高地-英伍德哥伦比亚老龄化项目的老年人（平均年龄：77岁，标准差：5.6岁），这是一个在纽约市北部进行的基于社区的研究。我们发现，较低的颅外脑血流量与较低的皮质区域体积、较低的白质束完整性和较高的白质高信号体积相关。我们观察到，由总循环、前循环和后循环量化的较低颅外脑血流量与forceps minor、cingulum cingulate gyrus和inferior fronto-occipital fasciculus中的白质束完整性较低相关。此外，较低的总颅外脑血流量与较高的白质高信号体积相关，这是小血管脑血管病的一个标志。这些发现支持我们的假设，即较低的颅外脑血流量与更大程度的血管脑损伤和神经退行性变指标相关，并且与指导概念框架一致，即减少的颅外血流量可能是促进或加剧老年人神经退行性变和脑血管损伤的一个因素。未来需要纵向研究来建立因果关系和时间顺序。
1 引言
向灌注敏感的大脑提供脑血流对于在整个生命周期内维持整体脑组织结构、健康和功能是一个重要因素。区域脑体积、皮层厚度、白质束完整性、白质高信号体积和脑微出血的测量反映了在认知老化和痴呆中涉及的脑健康方面。大脑是一个血液动力学复杂的器官，具有颅外和颅内的血管因素，影响血液如何在其组织中循环。颅外血管机制涉及影响主要动脉血流量的系统性因素，在颈部和Willis环水平上为大脑供血，而颅内血管因素则涉及从软脑膜动脉到小动脉毛细血管床的区域血流分布。总脑血流量可能代表或受到所有颅外和颅内血管因素的综合影响。总脑血流量与其他脑健康标志物之间的关系可能是双向的；例如，总血流量供应的减少可能会对脑区产生下游影响，而脑区萎缩可能会减少大脑的整体需求。检查总脑血流量很重要，因为它可能无法独立满足大脑的代谢需求，从而影响大脑结构和功能以及区域血流模式。尽管有许多研究考察了颅内衍生的总脑血流量与脑健康标志物之间的横断面和纵向关联，但颅外衍生的脑血流量与神经退行性变和脑血管损伤标志物之间的关系仍不清楚。理论上，通过颅外或颅内方法测量总脑血流量应该是等效的，但当前技术的实际方法学局限可能导致血流量的偏差测量和不准确结论。在本研究中，我们使用相位对比磁共振成像（MRI）量化颅外脑血流量，并在种族和民族多样的老年人群中调查其与小血管脑血管病和神经退行性变标志物的关联。
相位对比MRI提供了最小方法学假设下的绝对脑血流量测量，因此适用于不同程度脑血管病的老年受试者的横断面和纵向研究。其他基于MRI的血流量测量方法，例如通常使用伪连续或脉冲式动脉自旋标记（ASL）导出的方法，常用于测量衰老或疾病状态下的总脑血流量，但这些方法单独无法无偏地测量总血流量。对于绝对流量量化，相位对比成像比大多数常规速度或流量测量技术更为准确，尤其是在血流量偏离理想化行为假设的情况下。例如，经颅多普勒（TCD）测量血管血流速度，依赖于轴对称流动剖面假设以估算流量，而这一假设在脑血管病和衰老背景下可能不成立。同样，基于伪连续ASL的测量依赖于流入动脉血流的速度，不仅在MR标记效率方面，而且在动脉传输伪影情况下，这会影响总血流量定量的准确性。总体而言，常见的从伪连续ASL获得的颅内总脑血流量测量容易产生偏差，包括速度标记效率的可变性和部分容积效应。然而，先进的ASL技术，如多阶段或速度选择性ASL，可以克服这些限制。通过颅外相位对比成像获得的总脑血流量测量减少了对偏差的易感性，使其特别适合设计用于测量参与者内部流量变化的纵向研究或临床试验，但在预期队列中脑流量差异较大的横断面研究中也很有用。因此，对于不同程度脑血管损伤的老年个体，相位对比是一种理想的工具，用于量化绝对流量测量并研究颅外脑血流量对脑健康的影响。
在目前的横断面研究中，我们考察了分段为总循环、前循环和后循环的颅外脑血流量与脑健康的测量值之间的关联，包括区域脑体积、皮层厚度、白质束完整性、白质高信号体积和脑微出血在纽约市种族和民族多样性社区为基础的老年群体中的情况。我们假设较低的颅外脑血流量与更大程度的血管损伤和神经退行性变指标相关。我们根据指导性概念框架形成这一假设，即减少的颅外血流量可能是促进或加剧老年人神经退行性变和脑血管损伤的一个因素。我们预计在血液供应特别脆弱的脑区，如深层白质，观察到更明显的关联，因此更容易受到慢性低灌注的影响。
2 材料与方法
2.1 参与者
参与者选自华盛顿高地-英伍德哥伦比亚老龄化项目（WHICAP），这是一项针对认知老化和痴呆的持续社区研究，招收居住在纽约曼哈顿北部的65岁及以上老年人。2019年，相位对比成像被添加到正在进行的WHICAP脑部MRI研究中，2019年至2024年间使用该技术扫描的参与者被纳入研究子集。参与者在大约每两年一次的纵向访问中接受临床评估。WHICAP队列包括围绕哥伦比亚大学欧文医学中心社区的三个主要种族和族裔群体，包括非西班牙裔白人（White）、非西班牙裔黑人（Black）和西班牙裔（Latinx）参与者。参与者自我报告种族和族裔。根据其对脑血管健康和血流量影响的风险，选定的常见血管风险因素通过自我报告诊断高血压、糖尿病和心脏病（心律失常、冠状动脉疾病和/或充血性心力衰竭）确定。每个血管风险因素被编码为0表示不存在或1表示存在。这些二元变量被汇总为范围从0到3的血管风险因素评分。本研究已获得哥伦比亚大学欧文医学中心机构审查委员会批准；所有参与者均签署了书面知情同意书。
2.2 MRI采集
参与者使用配备64通道头线圈的GE医疗系统SIGNA Premier 3T MRI扫描仪进行扫描。MRI扫描包括相位对比、血管造影、T1加权、T2加权、扩散张量、动脉自旋标记和磁敏感加权成像序列。相位对比序列用于测量进入大脑的血管的颅外流量率，包括颈内动脉和椎动脉。非对比时间飞行（TOF）血管造影序列测量通往大脑的血管解剖结构，并有助于相位对比序列的定位。T1加权磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列用于测量区域体积和皮层厚度。T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）序列用于测量白质高信号（WMH）体积，这是小血管脑血管病的标志。扩散张量成像（DTI）用于测量白质微结构完整性。磁敏感加权成像（SWI）序列用于检测和计数脑微出血。动脉自旋标记（ASL）用于测量颅内衍生的总脑血流量，以便与颅外相位对比衍生的测量值进行比较。所有序列的MRI采集参数见表1。
表1
表1。本研究中使用的所有序列的MR采集参数，包括T1 MPRAGE、T2 FLAIR、DTI、SWI、TOF、相位对比（PC）和ASL。
2.3 相位对比MRI序列
我们从二维相位对比序列中量化颈内动脉和椎动脉的颅外血流量率。相位对比是一种MR测速序列，可用于测量2D平面或3D体积的体素级速度图。我们使用二维相位对比来测量进入大脑的主要动脉的横截面血流量（见图1A），包括构成进入大脑总血流量的颈内动脉和椎动脉。首先通过非对比时间飞行（TOF）血管造影序列生成参与者的特定血管解剖可视化，然后手动分配一系列二维相位对比成像平面至颈内动脉和椎动脉。为了实现最大流量测量精度，二维相位对比成像平面被分配垂直于感兴趣的血管，并远离快速血管曲率和分叉点，优先远端放置以提高信噪比。在大多数参与者中，参与者特定的复杂动脉解剖结构要求使用单独的相位对比平面来测量颈内动脉和椎动脉，平面数量从一到四不等，具体取决于复杂程度。椎动脉发育不全的情况通过血管造影手动检查记录和验证。为了实现一致的静息流量和脉搏波测量，相位对比序列被安排在整个MR序列协议的后期。速度编码值（VENC）为120 cm/s足以防止感兴趣血管中的任何速度混叠，尽管是以降低低速度信号噪声比为代价。通过食指上的脉搏血氧仪获取心脏门控；在扫描期间获取30-32个时间相位，代表单个平均心脏周期，允许约33毫秒的时间分辨率。
图1
图1。相位对比MRI显示颈内动脉和椎动脉血流量测量，分别代表前循环（绿色）和后循环（橙色）的脑血流量。（A）颈内动脉（绿色）代表前循环，椎动脉（橙色）代表后循环，使用相位对比进行测量。显示了颈内动脉（绿色平面）和椎动脉（橙色平面）的示例二维相位对比平面垂直对齐。蓝线表示血管测量的目标位置近似位置。（B）二维相位对比MRI产生心脏门控幅度（右）和相位（左）横截面切片。（C）典型颈内动脉和椎动脉血流剖面图。（D）颈内动脉和椎动脉血流剖面之和表征了颅外总脑血流量。
所有血管流量测量均使用Medis QFlow v4.0软件进行量化。相位对比扫描包括两个组成部分：心脏门控解剖横截面平面和体素级速度图（见图1B）。简要地说，后续处理步骤包括涡流校正和在手动识别颈内动脉和椎动脉之后的半自动血管腔轮廓检测，然后提取轮廓血管内的速度信息并计算平均流量率。半自动血管腔轮廓检测在第一个心动周期执行，然后传播到整个心动周期中的每个血管，以测量血管面积随时间的变化。对于每个心脏相位，包含在血管腔内的速度值乘以腔面积并求和，以计算平面外流量率。平均流量率（单位：mL/min）被计算为整个心动周期中关注血管的平均流量率（见图1C）。颈内动脉和椎动脉的平均流量率之和得出我们的总脑血流量测量值（见图1D）。
为了进一步细分超出总脑血流的颅外流动模式，考虑到颈动脉和椎动脉的大流量方差和区域供应分化，我们创建了多个类别来描述颅外循环。“前循环流量”被定义为左右颈内动脉流量率之和，代表流向大脑的颅外前驱动血流。“后循环流量”被定义为左右椎动脉流量率之和，或者在发育不全的情况下为单侧椎动脉的流量率，代表流向大脑的颅外后驱动血流。“总流量”是前后循环流量之和，代表流向大脑的颅外总血流。
所有相位对比数据都基于一种质量保证技术进行了过滤，该技术包括手动检查血管圆形横截面的重大偏差和脉搏波形形态的规律性。质量问题通常由于参与者运动、相位对比平面错位（按血管逐个）和/或参与者心率不规则引起。由于复杂的、参与者依赖的血管解剖结构，难以在所有感兴趣的血管上完成手动二维平面对齐。由于MR协议时间限制，最常见的是获取两个二维相位对比平面，其中一个平面同时对准双侧颈内动脉血管，第二个对准双侧椎动脉血管。重点在于测量颈内动脉内的流量率，并且如果初始平面对准不理想，时间允许时重新获取。只有至少包含一组前循环和后循环测量并通过所有严格质量保证检查的相位对比数据才被纳入本研究，这导致收集了比后循环和总流量数据更多的前循环相位对比数据。
2.4 MRI处理
使用FreeSurfer v6.01量化区域体积和皮层厚度，并通过视觉检查验证所有灰质、白质和脑室分割。左右半球的区域体积和皮层厚度分别求和并取平均值，以进行双侧量化。通过将单个高斯曲线拟合到提取的脑容量的FLAIR图像强度谱来量化全脑WMH体积。然后，将强度大于平均强度值以上2.1个标准差的脑体素标记为WMH，求和并乘以体素尺寸以得出以cm³为单位的总体积，并进行对数转换。所有WMH体积都通过视觉检查验证，并在必要时通过手动编辑修正标签。从64方向DTI序列中，我们使用Tract-Based Spatial Statistics (TBSS)估计整个白质束的白质微观结构完整性。在注册到蒙特利尔神经研究所（MNI）空间后，沿每个主要白质束的组平均FA骨架计算平均分数各向异性（FA）。左右半球白质束取平均值作为复合平均值。脑微出血（MB）计数采用半自动化方式推导，以提高识别效率，将Microbleed Automated detection using Geometric Identification Criteria（MAGIC）工具箱应用于SWI序列。通过视觉检查验证所有标记的微出血计数，并将其二值化以指示是否存在微出血。简而言之，MAGIC工具箱使用球形特征提取算法来识别含铁血黄素/铁沉积的低信号效应。通过考虑低信号效应的位置、强度一致性和形状特征的识别标准检查所有潜在的微出血模拟物，例如钙沉积、骨和血管流动空洞。按照ASL共识指南推荐的标准方法进行伪连续ASL处理。在序列采集过程中，GE 3 T扫描仪执行在线控制和标记图像的减法，生成灌注加权图像。然后使用共识的伪连续ASL脑血流量量化公式进一步处理M0图像和灌注加权图像，以计算体素级绝对脑血流量值。为确保数值稳定性，对M0图像应用阈值以排除低信号强度的体素，避免除以接近零的值。量化后，使用FreeSurfer中的bbregister将脑血流量图配准到每位参与者的T1加权解剖图像上，bbregister实现了高精度对齐的边界配准。然后应用源自Desikan-Killiany图谱的皮层和皮层下掩模提取叶级和区域平均脑血流量值。最后，将区域脑血流量平均值乘以区域脑体积和假设的脑密度，估计出颅内衍生的总脑血流量（单位：mL/min）。
2.5 统计分析
广义线性模型测试了总流量、前循环流量和后循环流量与区域皮层厚度、区域体积、总WMH体积、白质束分数各向异性和年龄之间的关联。每个成像模式的每个区域分别运行单独的模型，仅测试由供应动脉灌注的皮层厚度和区域体积之间的关联。Benjamini-Hochberg调整应用于涉及区域皮层厚度、区域体积和白质束的多重比较统计分析。Logit回归模型测试了总流量、前循环流量和后循环流量与微出血存在之间的关联。所有统计模型都根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整。选择回归调整颅内容积而非比例或标准化方法。Bland–Altman方法用于比较相位对比MRI和ASL测量得到的总脑血流量。Bland–Altman分析包括计算一致性限和测试两种血流测量技术之间的比例偏差。统计分析在RStudio 2023.03.1中进行，使用R版本4.2.1以及用于分析的“performance”和“naniar”附加包，以及用于可视化的“ggplot2”、“ggforestplot”、“tidyverse”、“rempsyc”和“blandr”。所有报告的效果大小和置信区间均为标准化值。Logit模型报告包括从Pearson卡方检验计算的奇数比和p值。
3 结果
表2提供了311名通过质量保证检查接受相位对比MRI的WHICAP研究参与者的统计数据。由于质量保证检查，总流量（n = 232）、前循环流量（n = 292）和后循环流量（n = 241）测量的参与者数量有所不同，但每个相位对比亚组间的统计数据和差异缺失没有显著差异。
表2
表2。研究参与者的统计数据。
3.1 颅外血流量与区域皮层厚度的关系
总流量、前循环流量和后循环流量与任何区域的皮层厚度无关。图2显示了颅外总流量、前循环流量和后循环流量与皮层厚度关系的效应大小，详细统计结果见补充材料第2节。
图2
图2。汇总森林图显示颅外总流量、前循环流量和后循环流量与皮层厚度关系的效应大小。分析根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整，并进行了多重比较校正。每个条形代表一个单独线性模型的结果。仅测试由供应动脉灌注的区域的关联。实心圆和空心圆分别代表显著和不显著的关联。
3.2 颅外血流量与区域体积的关系
较低的颅外总脑血流量主要与尾侧前扣带回（β = 0.19, p < 0.05）、外侧眶额皮层（β = 0.11, p < 0.05）、楔前叶（β = 0.17, p < 0.05）、顶上小叶（β = 0.13, p < 0.05）和距状皮层（β = 0.14, p < 0.05）的较低区域体积相关。较低的总脑血流量与较大的第三脑室（β = −0.20, p < 0.05）、第四脑室（β = −0.19, p < 0.05）和侧脑室体积（β = −0.13, p < 0.05）相关。
较低的颅外前循环脑血流量与伏隔核区域（β = 0.11, p < 0.05）、尾侧前扣带回（β = 0.13, p < 0.05）、下顶叶（β = 0.12, p < 0.05）、外侧眶额皮层（β = 0.10, p < 0.05）、中央后回（β = 0.10, p < 0.05）、后扣带回（β = 0.13, p < 0.05）、中央前回（β = 0.14, p < 0.05）、喙侧中额回（β = 0.13, p < 0.05）、上额回（β = 0.10, p < 0.05）和楔前叶皮层（β = 0.15, p < 0.05）的较低区域体积相关。
较低的颅外后循环脑血流量与楔叶（β = 0.13, p < 0.05）、海马旁回（β = 0.15, p < 0.05）和小脑皮层（β = 0.13, p < 0.05）的较低区域体积相关。图3展示了颅外总流量、前循环流量和后循环流量与区域体积的相关性。图4展示了颅外总流量、前循环流量和后循环流量与区域体积关系的效应大小，详细统计结果见补充材料第3节。
图3
图3。图示显示了颅外总流量（黄色）、前循环流量（绿色）和后循环流量（紫色）与皮层、皮层下和脑室系统区域体积ROI的显著相关性。与颅外血流量无显著相关的区域体积ROI以灰色显示。分析根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整，并进行了多重比较校正。
图4
图4。汇总森林图显示颅外总流量、前循环流量和后循环流量与区域体积关系的效应大小。分析根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整，并进行了多重比较校正。每个条形代表一个单独线性模型的结果。按皮层、皮层下和脑室系统区域组织。实心圆和空心圆分别代表显著和不显著的关联。
3.3 颅外血流量与白质束完整性的关系
较低的颅外总流量、前循环流量和后循环流量均与包括forceps minor（βtotal = 0.14, βanterior = 0.15, βposterior = 0.13, p < 0.05）、扣带纤维束（βtotal = 0.18, βanterior = 0.17, βposterior = 0.16, p < 0.05）和下额枕束（βtotal = 0.14, βanterior = 0.12, βposterior = 0.15, p < 0.05）在内的白质束较低的FA相关。此外，较低的总颅外脑血流量与前丘脑辐射（β = 0.15, p < 0.05）的较低FA相关。较低的前循环脑血流量与前丘脑辐射（β = 0.14, p < 0.05）和下纵束（β = 0.13, p < 0.05）的较低FA相关。颅外后循环脑血流量与扣带回海马（β = 0.21, p < 0.05）的较低FA相关。图5展示了颅外总流量、前循环流量和后循环流量与白质束完整性关系的效应大小，详细统计结果见补充材料第4节。
图5
图5。汇总森林图显示颅外总流量、前循环流量和后循环流量与白质束完整性的关系效应大小。分析根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整，并进行了多重比较校正。每个条形代表一个单独线性模型的结果。按连合束、投射束、边缘束和联合束组织。实心圆和空心圆分别代表显著和不显著的关联。
3.4 颅外血流量与WMH体积的关系
较低的总颅外脑血流量与较大的WMH体积相关 [βtotal = − 0.15, 95% CI (−0.28, −0.02), p < 0.05]。前循环和后循环脑血流量与总WMH体积无关 [βanterior = − 0.10, 95% CI (−0.22, 0.01), p > 0.05, βposterior = − 0.10, 95% CI (−0.23, 0.02), p > 0.05]。图6显示了散点图，展示颅外总流量、前循环流量和后循环流量与总WMH体积的关系。
图6
图6。散点图展示了颅外总流量、前循环流量和后循环流量与总WMH体积的关系。线性回归曲线及其95%置信区间根据年龄、血管风险因素、颅内容积和性别进行了调整。散点图数据点显示未调整的值。
3.5 颅外血流量与脑微出血的关系
总流量、前循环流量和后循环流量与脑微出血的存在无关 [βtotal = 0.19, 95% CI (−0.18, 0.57), OR = 1.00, p > 0.05, βanterior = 0.16, 95% CI (−0.15, 0.48), OR = 1.00, p > 0.05, βposterior = 0.089, 95% CI (−0.27, 0.45), OR = 1.00, p > 0.05]。
3.6 年龄与血流量的关系
年龄较大与较低的总和前循环颅外脑血流量相关 [βtotal = − 0.13, 95% CI (−0.26, −0.012), p < 0.05, βanterior = − 0.17, 95% CI (−0.28, −0.06), p < 0.05]。年龄与后循环颅外脑血流量无关 [βposterior = − 0.017, 95% CI (−0.14, 0.11), p > 0.05]。
3.7 颅外血流量与颅内血流量测量的关系
通过相位对比MRI测量的颅外总脑血流量与通过ASL测量的颅内总脑血流量相关 [β = 0.62, 95% CI (0.51, 0.72), p < 0.05]。Bland–Altman分析显示相位对比和ASL衍生的总血流量测量之间存在比例偏差 [β = 0.15, 95% CI (0.02, 0.28), p < 0.05]。方法间的平均偏差为268.78 [占平均值的72.2%，95% CI (259.13, 278.44)] ± 标准差75.32（占平均值的20.2%）毫升/分钟。95%的一致性限范围从124.13到413.45毫升/分钟 [占平均值的38.9%，95% CIlower (107.61, 140.65)，95% CIupper (396.93, 429.97)]。补充图S1和S2（见补充材料第1节）分别可视化了总脑血流量测量关联和Bland–Altman分析。所有通过颅内ASL测量的总脑血流量与区域皮层厚度、区域体积、白质束完整性、WMH体积和年龄的关联，与颅外相位对比测量进行比较的详细统计资料见补充材料第2-6节中的图表和表格。通过颅内ASL测量的总脑血流量与脑微出血的存在无关 [βtotal−ASL = 0.89, 95% CI (−0.35, 0.3), OR = 1.00, p > 0.05]。总之，颅内伪连续ASL测量和颅外相位对比测量的总脑血流量之间存在38.9%的平均值一致限比例偏差，表明血流量与神经退行性变标志物之间的后续关联在方法学上可能不可比。
4 讨论
我们发现，较低的颅外脑血流量与老年人较低的皮质区域体积、较低的白质束完整性和较高的WMH体积相关。虽然我们无法推断因果关系，但我们的发现与指导概念框架一致，即减少的颅外血流量可能是促成老年人神经退行性变和血管脑损伤的一个重要因素。
颅外血流量的区域体积相关性可能识别出对血流量供应变化特别敏感的灰质区域。进一步调查这些区域的微血管床可以提供相对脆弱的血管结构和功能的证据。此外，我们观察到的区域关联可以部分解释老年过程中报告的区域皮质萎缩，并可能与年龄相关的脑血管网络重塑有关。脑室体积与颅外血流量的关系提供了汇聚证据，表明较低的全球血供可能促使脑萎缩，而脑萎缩的累积效应表现为较高的脑室体积。
与颅外血流量相关的白质束在老年人中可能易受低灌注影响的区域。值得注意的是，我们观察到颅外脑血流量与我们测试的许多白质束之间存在关联，这表明颅外血流量可能对白质微结构有全脑影响。特别是深部脑白质是脑灌注的最后环节，可能具有单一来源的动脉供应，血管化程度高度可变，可能使其易受灌注中断的影响。由于白质束跨越大脑动脉区域，因此有可能受到各种灌注路径上血流量变化的影响，相位对比MR可能是一种独特合适的方法来研究颅外血流供应与白质束完整性之间的联系。我们的研究结果支持了研究假设，即老年人的颅外血流量与全脑白质微结构耦合。我们认为，慢性低灌注可能是导致白质破坏的机制之一，尽管需要因果研究来确认这种可能性。在包括联络束、投射束、边缘束和感觉运动束在内的全脑大部分白质束中，分数各向异性随年龄下降是一致的现象，这可以通过颅外脑血流量部分解释。我们在CBF和白质微结构关系上的发现与正常老龄成人研究一致。在使用ASL测量的CBF和使用DTI测量的白质微结构研究中，较低的皮层和皮层下CBF与较低的分数各向异性相关，并且与较低的皮层下髓鞘水分数相关。即使在统计上控制了年龄和血管风险因素后，这些关联在全脑和叶级都被观察到。此外，一项针对中年成人的纵向研究发现，经过5年时间，较低的皮层CBF预示着几乎所有叶级白质区域的分数各向异性下降。总的来说，这些发现加强了白质微结构（包括髓鞘稳态和组织完整性）对低灌注特别脆弱的假设。
我们发现较低的总颅外脑血流量与较高的WMH体积相关。我们的发现与其他研究一致，尽管基于脉动的相位对比测量可能与之关联更强。在老龄背景下，白质高强度是小血管脑血管疾病的指标，由多种因素造成，包括低灌注。此外，WMH区域与局部较低的脑血流量相关，脑血流量下降的程度与WMH进展相关。虽然我们的发现仅展示了颅外脑血流量与WMH体积之间的关联，但先前使用纵向和机制证据的研究支持潜在因果关系，表明全球和区域脑低灌注可能促进或加剧小血管脑血管疾病。
我们观察到的年龄与血流量之间的关系与之前的报道一致。先前的报告显示，随着年龄的增长，使用相位对比MRI测量的总脑血流量会减少，由前循环和后循环共同驱动。虽然我们没有观察到后循环随年龄的减少，但年龄相关的总脑血流量差异约为每年−2.28 mL/min，由前循环血流量驱动，与其它研究发现的减少率相似。
本研究有一些需要注意的局限性。之前的研究对使用相位对比MRI量化血流量的准确性和可靠性提出了质疑。然而，我们的方案包含了推荐的质量评估步骤，以保持高精度的流量测量标准，但这些步骤导致了总流量、前循环流量和后循环流量测量的参与者数量不均等，因此流量类型之间的统计比较并不等同。为每个血管单独对齐专用的2D相位对比平面可以提高参与者的纳入率。此外，120 cm/s的相位对比速度编码值足以防止感兴趣血管中的任何相位混叠，但以牺牲低速度测量的信噪比为代价。另一个研究局限性是横断面设计，这限制了我们推断因果关系和时间顺序的能力。尽管因果框架指导了研究设计，但我们不能排除颅外脑血流量与神经退行性变和脑血管损伤标志物之间反向因果关系或双向关系的可能性。
总之，我们观察到，由总循环、前循环和后循环量化的较低颅外脑血流量与多个束（包括forceps minor、cingulum cingulate gyrus和inferior fronto-occipital fasciculus）的较低白质束完整性相关。此外，每种血流类型表现出不同的束特异性关联。较低的总颅外脑血流量与较高的WMH体积相关，这是小血管脑血管病的标志。较低的总和前循环颅外血流量与caudal anterior cingulate、lateral orbitofrontal和precuneus皮层的较低区域体积相关，所有血流类型都显示出额外的区域特异性体积关联。年龄较大与较低的总和前循环颅外脑血流量相关。
通过相位对比MRI测量的颅外脑血流量在研究广泛的脑健康指数（如白质束完整性和WMH）方面特别有用。此外，考虑颅外脑灌注对于全面理解和描述局部血流量及其神经生物学和行为相关性是必要的。颅外和局部血流量之间的桥梁受到个体、老化和病理特异性相互依赖的血管因素的影响，包括脑血管网络重塑、脑灌注压、动态脑血管行为和神经血管耦合。我们发现颅外和颅内总脑血流量测量之间的比例偏差表明伪连续ASL测量可能不是相位对比总脑血流量测量的可靠代理。分别测量颅内区域流量和颅外总流量的技术配置可能是一种互补的配置，用于表征脑血流量。在衰老和神经退行性疾病背景下，需要进一步研究白质损伤（如白质束和WMH）、颅外脑血流量、区域灌注和认知之间的关系。特别是，对脑血流量改变较为脆弱的区域，如深部白质区域，是需要进一步研究的目标。
(全文结束)