阿尔茨海默病已被证明是极具挑战性的治疗目标，研究人员和药物开发者数十年来致力于寻找有效疗法。关于该疾病潜在病因的争论持续不断，各种治疗方案屡遭挫折。但该领域已迎来转折点：过去四年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了数种疗法，这些疗法针对疾病的潜在生物学根源而非仅缓解症状，标志着关键科学突破。尽管取得进展，仍存在大量未解之谜和艰巨工作。
阿尔茨海默病患者死亡后的脑部呈现独特病理特征：神经元间隙存在β淀粉样蛋白团块或“斑块”，神经细胞内则主要积聚tau蛋白缠结。主流理论认为，β淀粉样蛋白早期堆积，当神经细胞损伤发生但认知症状尚未显现时，tau蛋白缠结随之形成。随着时间推移，这些致病蛋白会破坏神经细胞通信。最新疗法——lecanemab和donanemab——可结合β淀粉样蛋白，清除脑部沉积物并适度延缓认知衰退。
然而，从疾病相关蛋白到实际痴呆症的进程漫长且不精确，β淀粉样蛋白和tau蛋白同样会积聚在其他神经退行性疾病患者体内。阿尔茨海默病通常存在20至30年的滞后期：从首次检测到β淀粉样蛋白到出现明显认知衰退。根据一项基于人口统计数据、死亡率和β淀粉样蛋白状态预测疾病风险的研究，75岁认知健康的女性若通过脑脊液分析或正电子发射断层扫描（PET）检测出β淀粉样蛋白阳性，其一生中发展为阿尔茨海默病痴呆的比例不足四分之一。此类发现表明β淀粉样蛋白并非疾病进展的唯一驱动因素，促使科学家探索其他策略。
DNA测序分析已识别出影响阿尔茨海默病风险的基因变异。部分基因指向免疫活动和炎症在疾病进程中的关键作用。其他研究表明，降低疾病风险的一种途径是生活方式改变。据2024年报告，全球近半数痴呆病例可通过干预14种可调节风险因素来预防或延缓，包括听力损失、身体活动不足以及糖尿病和吸烟等血管风险因素（这些因素同样影响免疫活动和炎症）。
基础知识
阿尔茨海默病的显著特征是脑部β淀粉样蛋白（a）和tau蛋白（b）的积聚。随着时间推移，斑块和缠结导致神经元损伤（c）及细胞死亡。但多数阿尔茨海默病患者还积聚其他蛋白（如α-突触核蛋白），以及可能早于β淀粉样蛋白斑块出现的血管损伤。最新证据表明，炎症、免疫过程和血管风险因素在疾病中同样发挥关键作用。
治疗靶点
目前有100多项临床试验正在测试多种干预手段，每种方案均针对一个或多个痴呆症潜在诱因。“我们将分阶段实现目标，”得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心格伦·比格斯阿尔茨海默病与神经退行性疾病研究所创始主任、神经学家苏什·谢沙德里表示，“降低β淀粉样蛋白的疗法只是其中一环，免疫调节药物很可能也是重要组成部分。”她补充道，控制血管风险同样重要，“无论其他因素如何变化，这点都至关重要。”
以下机制被视为阿尔茨海默病风险的关键要素：
神经递质受体 • 位于神经细胞表面的蛋白质，负责接收信号并在记忆和学习中发挥关键作用。部分阿尔茨海默病药物通过阻断受体有害活性发挥作用，另一些则通过防止神经递质分解来增强活性。
β淀粉样蛋白 • 该蛋白错误折叠后可在脑部神经细胞外堆积形成斑块，破坏神经功能。多种疗法旨在溶解这些沉积物。
炎症与免疫过程 • β淀粉样蛋白和tau蛋白在脑部的异常积聚可激活这些过程，导致神经细胞损伤和认知衰退。
tau蛋白 • 该蛋白通常维持细胞结构和形态。它可在神经元内积聚形成缠结，与β淀粉样蛋白斑块同为阿尔茨海默病的典型特征。部分新疗法尝试靶向病理性tau蛋白，阻止其聚集并促进清除。
突触可塑性与神经保护 • 大脑在学习和记忆过程中调节神经元连接并保护神经元免受损伤的机制。阿尔茨海默病患者中这两种过程均可能受损。
代谢 • 大脑分解营养物质的过程。阿尔茨海默病患者的PET扫描显示，与记忆和认知相关脑区的葡萄糖代谢异常低下。部分疗法旨在提高葡萄糖代谢——这是大脑所需能量来源。
血管系统 • 脑部特化血管形成称为血脑屏障的动态界面，为神经细胞供应营养并抵御病原体。该屏障功能障碍已与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病相关联。
生长因子与激素 • 保护脑细胞免受损伤并刺激新细胞生成的蛋白质。部分疗法旨在补充这些物质以提供额外保护。
表观遗传调节因子 • 在不改变DNA序列的情况下开启或关闭基因的蛋白质及其他分子。它们可影响错误折叠的β淀粉样蛋白、tau蛋白或其他致病蛋白的积聚。
神经发生 • 神经生长过程。受损神经细胞可导致阿尔茨海默病患者的记忆障碍和认知衰退。促进新神经细胞生长或可延缓衰退。
氧化应激 • 身体内自由基相对于抗氧化剂的异常过剩，可能损害神经细胞并破坏其功能。部分疗法通过增强中和自由基的特定酶活性来缓解氧化损伤。
蛋白质稳态 • 在细胞内维持蛋白质正确折叠、合成与降解的过程，在阿尔茨海默病患者中可能受损。部分实验性干预措施促进细胞通路，防止错误折叠蛋白产生或促进其清除。
载脂蛋白E（APOE） • 编码载脂蛋白E的基因，具有三种主要形式：ε2、ε3和ε4。APOE ε4是阿尔茨海默病最强遗传风险因素。人体会携带两个APOE副本（等位基因）。携带一个APOE ε4等位基因者患病风险较携带两个最常见变异体APOE ε3者高出4倍；携带两个ε4等位基因者风险可升高25倍。携带两个APOE ε3等位基因者比携带一个ε3和一个ε2者患病风险高40%。
多元药物策略
本图表涵盖截至2025年1月在clinicaltrials.gov注册的182项临床试验中的138种药物（仅限美国境内试验，未包含运动、生活方式干预、认知行为疗法等试验）。图表左侧按共同作用机制（治疗靶点）分组，右侧按治疗目标分组。饼图显示各阶段试验药物占比（3期试验药物通常较1期更接近FDA批准）。当前最常靶向的机制是神经递质受体、β淀粉样蛋白和炎症。最热门治疗类别为疾病靶向药物——旨在通过聚焦分子和身体系统来延缓临床衰退；而症状靶向药物则旨在改善治疗起始时已存在的可测量症状。
干预案例研究
尽管靶向β淀粉样蛋白和tau蛋白的药物备受关注且获得大量资金支持，其他疗法则聚焦阿尔茨海默病的其他生物机制：
炎症 • 保持神经细胞健康需平衡可溶性与膜结合型TNF-α蛋白。免疫功能障碍时，可溶性TNF-α升高破坏稳态并加剧炎症。一家公司（INmune Bio）正在开发可结合并使可溶性TNF-α失活的药物，以恢复跨膜形式的健康促进效应。
代谢 • 调节能量供应和脑细胞通信的激素胰岛素，同时有助于维持免疫和血管健康。维克森林大学医学院苏珊娜·克罗夫特领导的临床试验正在早期阿尔茨海默病或轻度认知障碍患者中测试鼻内胰岛素和糖尿病药物恩格列净的疗效。
血管系统 • 多家公司正在开发可更有效穿透脑部的β淀粉样蛋白抗体新版本（如罗氏的trontinemab）。至少有一家公司（Neuvasq）正在开发靶向血管系统本身的早期干预措施，以验证血脑屏障渗漏减少能否延缓疾病进展。
载脂蛋白E（APOE） • 部分策略旨在降低或消除APOE ε4风险变异体、增加保护性基因形式APOE ε2的蛋白产量，或将APOE ε4基因编辑为APOE ε2版本。在小型基因治疗研究中，Lexeo Therapeutics使用改良病毒将APOE ε2基因递送至15名携带高风险APOE ε4变异体的阿尔茨海默病患者的脑脊液中。
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