新空间技术揭示与衰老相关的纳米级基因组结构
布罗德研究所最新成像技术揭示了与早老症相关的细胞核结构紊乱现象。这种罕见遗传病会导致加速衰老症状。
通过物理扩展的细胞核成像（左图）显示早老症患者的核纤层蛋白A/C结构异常。右图叠加了三维基因组读数（按染色体着色）的原始空间定位。
Jason Buenrostro博士回忆道："当初空间基因组学领域刚起步时，解析细胞核结构复杂性还只是个幻想"。八年前，当他在布罗德研究所建立实验室时，通过数百万DNA序列筛选疾病相关基因还是生物学领域最重要的研究方向之一。
这项突破性进展源于哈佛大学干细胞与再生生物学系副教授Buenrostro开发的新型成像技术——原位扩展基因组测序（ExIGS）。该技术首次在单细胞水平实现基因组DNA测序与核蛋白超分辨率定位的同步分析。相关研究成果发表于《科学》杂志，论文标题为《原位扩展基因组测序揭示细胞核异常与异常染色质调控的关联》。
研究团队应用ExIGS技术对早老症患者的成纤维细胞进行分析。这种由核纤层蛋白突变引起的罕见疾病会导致细胞核膜出现异常内陷，这些结构异常区域恰好与异常染色质抑制热点重合。特别值得注意的是，92岁健康个体的细胞中也观察到类似核膜内陷现象，这表明核结构改变可能同时影响早老症和正常衰老过程中的基因表达。
Buenrostro实验室博士后研究员Zachary Chiang解释道："传统上我们把细胞生物学的成像和测序视为两种截然不同的研究方式。这项技术将临床诊断成像与高分辨率分子读数相结合，为疾病研究开辟了新方向。"
研究团队发现，虽然核周边的基因抑制机制已被充分研究，但核中心区域（内陷发生位置）的抑制机制尚不明确。研究显示细胞核内部的基因组空间组织可能是影响人类整个生命周期基因表达的重要因素，而这一因素此前被低估。
该技术由Buenrostro与哈佛大学同事Fei Chen博士合作开发。2015年两人初遇时都是刚获得博士学位的研究新人，凭借"一些疯狂的想法"开始合作。Chen此前开发的扩展显微技术通过聚合物凝胶扩展组织样本，使普通光学显微镜可捕捉生物结构的高分辨率图像。
五年后，他们与MIT的Edward Boyden教授共同开发的原位测序技术首次实现了完整细胞内的空间基因组测序。ExIGS将这两项技术结合，在保持原位测序优势的同时，将分辨率提升至纳米级。相比更适合大细胞核（如胚胎细胞）的原位测序，ExIGS的增强分辨率使其能应用于更多组织和细胞类型。
研究团队下一步计划利用该技术研究自然衰老过程，重点探索基于OSKM（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）转录因子的重编程疗法如何逆转核结构异常。同时计划将ExIGS技术扩展到RNA测序和染色质可及性分析领域。
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