科学家团队通过高通量宿主-微生物-药物-营养四维筛选系统，发现肿瘤相关微生物群产生的代谢物2-甲基异柠檬酸（2-MiCit）可显著调节5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗效果。研究揭示了微生物代谢物通过抑制线粒体异柠檬酸脱氢酶（IDH）活性，导致核苷酸代谢失衡和DNA损伤，从而抑制癌细胞增殖的机制。这种代谢物在多种癌细胞系（包括血液、骨、乳腺和结肠癌）中表现出显著的抗增殖效应，特别是在3D类器官模型和果蝇肠道肿瘤模型中验证了其抑制肿瘤转移和延长生存期的能力。
研究通过微生物群落建模发现，结肠和乳腺癌组织中的微生物群具有最高2-MiCit生成能力。临床样本分析显示，结直肠癌患者肠道微生物群的2-MiCit生成能力显著高于健康对照。进一步通过化学修饰将2-MiCit转化为三甲酯形式，使其药效增强，为开发新型癌症治疗方案提供了重要思路。研究还发现p53基因状态显著影响2-MiCit的作用效果，在p53缺失细胞中抗增殖效应增强，提示p53可能参与调控代谢物的抗癌机制。
本研究系统解析了微生物代谢物调控化疗的分子机制，证实2-MiCit通过多重细胞通路（包括代谢重编程和DNA损伤应答）与5-FU产生协同作用，揭示了微生物群在癌症治疗中的关键调节作用。研究团队通过合成生物学方法优化代谢物结构，为开发基于微生物代谢物的新型辅助治疗手段奠定了基础，未来可能通过调节患者特定微生物组成来提升化疗效果。
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