肠道菌群通过短链脂肪酸受体GPR43抑制脂肪蓄积以预防肥胖
2013年5月8日
京都大学药学研究科木村郁夫副教授、井上大辅研究生、奈良县立医科大学小泽健太郎副教授等研究团队，与金泽大学井上启教授、滋贺医科大学今村武史副教授合作，首次发现肠道菌群产生的短链脂肪酸（如乙酸）通过激活脂肪酸受体GPR43，可有效抑制脂肪过度蓄积并预防肥胖。该研究成果揭示了肠道菌群参与能量稳态调控的分子机制，为开发针对GPR43靶点的代谢疾病治疗药物奠定基础。该研究已发表于《自然·通讯》2013年5月7日在线版。
研究概要
能量稳态维持是生命活动的基础机制。过量能量摄入会导致脂肪异常堆积，打破能量代谢平衡，进而引发肥胖、糖尿病等代谢疾病。近年研究证实肠道菌群在宿主能量代谢中具有核心调控作用。研究团队前期已发现短链脂肪酸通过GPR41受体调控能量代谢（PNAS 2011），本次研究进一步揭示GPR43受体在脂肪组织中的关键作用。
研究方法与成果
GPR43基因敲除（Gpr43KO）小鼠表现出显著肥胖特征，包括体重增加和脂肪量上升。研究人员构建了脂肪组织特异性过表达GPR43的aP2-Gpr43转基因小鼠（aP2-Gpr43TG），发现其对高脂饮食诱导的肥胖型糖尿病具有抵抗性。通过无菌小鼠和抗生素清除肠道菌群的实验验证，GPR43介导的能量代谢调控完全依赖于肠道菌群的存在。
机制研究显示，GPR43受体通过以下路径调控能量代谢：
- 选择性胰岛素作用抑制：仅在脂肪组织中抑制胰岛素信号，不影响肌肉、肝脏等其他胰岛素作用组织；
- 能量流向调控：抑制脂肪组织对葡萄糖和脂肪酸的过度摄取，促进能量向消耗途径转化；
- 代谢平衡维持：通过减少脂肪过度积累，提高全身胰岛素敏感性和能量利用效率。
图1展示了GPR43作为能量传感器的作用机制：过量饮食摄入导致短链脂肪酸浓度升高，激活GPR43受体后抑制脂肪异常蓄积，从而预防代谢紊乱。该研究首次系统阐明了肠道菌群通过GPR43受体调控宿主能量稳态的分子通路，为靶向GPR43开发抗肥胖和糖尿病药物提供了理论依据。
图2：GPR43受体激活可有效抑制脂肪蓄积以预防肥胖
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