阿尔茨海默病的疑似病因多样，而如今尚无有效治愈方法。几乎可以肯定的是，当下具备能力研读该疾病成因及人口特征详细报道的许多人，未来仍将难逃此病魔之手。在多次尝试未果后，研究人员正探索新的治疗路径。斯坦福医学院神经学家迈克·格里修斯博士近期发现或可加速其中一条研究路径的进展。
重新思考阿尔茨海默病
虽然阿尔茨海默病最明显的外在症状包括记忆丧失和认知混乱，但其分子层面的关键特征是患者大脑中存在过量β-淀粉样蛋白（A-beta），这种物质在神经细胞间聚集形成胶状团块，统称为淀粉样斑块。这些斑块早在认知能力明显下降前数年便已开始在大脑中出现。因此，基于"淀粉样斑块是导致记忆缓慢衰退的元凶"这一假说研发的新药曾备受期待。
然而，简单清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样沉积物或斑块，并未如预期般成为治疗突破，导致600多万患者及其照护者与医生不得不寻求替代疗法。近期多款"斑块清除"药物未能在临床改善患者状况，促使科学家们跳出淀粉样斑块框架进行思考。
格里修斯便是其中之一。他近期主导了一项发表于2024年1月《神经元》期刊的遗传学研究，聚焦APOE基因变体并探索个体化医疗领域：适用于某种变体携带者的药物，对其他变体携带者可能无效。
全球至少五分之一人口携带一种易感阿尔茨海默病的基因变体。被称为APOE4的变体是APOE基因的四种版本之一，携带不同版本对患病风险影响巨大。携带单拷贝APOE4者较携带双拷贝最常见变体APOE3者，患病风险高出2至3倍；而携带双拷贝APOE4者（分别来自父母双方）的发病频率约为双APOE3携带者的10倍。"约25%欧洲裔人群携带APOE4，但在欧洲裔阿尔茨海默病患者中该比例达50%-60%。"格里修斯教授指出。携带APOE4者通常更早出现症状，平均比双APOE3携带者提前5至10年。"APOE4过早启动了疾病进程。"格里修斯强调。
难以理解的关联
APOE4变体早在1970年代就被认定为心血管疾病风险因素。1990年代初，杜克大学神经科学家艾伦·罗斯博士的研究表明，APOE4同样增加阿尔茨海默病风险。当时学界聚焦淀粉样斑块和A-beta蛋白，对APOE4关联性持怀疑态度，如今该关联已成定论。但三十年后，学界仍不明确APOE变体为何差异性影响患病风险，甚至不清楚其蛋白产物ApoE的原始功能。鉴于从变形虫到哺乳动物均存在类似APOE基因，该蛋白必有重要作用——可能在大脑与其他身体部位发挥不同功能。
已知ApoE像巴士般在细胞内外转运各类脂肪物质，还可能参与免疫应答，因其转运的部分脂肪酸具有抗菌特性。若该抗菌能力属实，或可解释APOE变体的种族分布之谜：其流行率与危害性呈现相反的地理梯度。携带APOE4的概率部分取决于祖先来源：约1/3非洲裔、1/4欧洲裔携带至少一个拷贝，而日本人群仅约1/10（某些研究称1/20）。但风险走向却相反：非洲裔单拷贝携带者风险微乎其微；欧洲裔单拷贝携带者风险为双APOE3者的2-3倍；日本人群单拷贝携带者风险则高达5倍。双APOE4携带者风险始终更高，但在日本人群增幅最大，非洲裔最小。
APOE4在非洲后裔中高频低风险的现象——非洲是人类起源地——暗示该变体为人类首个APOE变体。有理论认为其原始作用是抵御温暖气候中丰富的微生物感染。当人类迁至寒冷地区后，其他变体（先出现占主导的APOE3，后出现具保护作用的APOE2）逐渐普及。APOE4对阿尔茨海默病的影响还因性别而异：50-80岁欧洲裔女性若携带APOE4/APOE3，风险为双APOE3者的3-4倍；同龄男性风险仅轻微上升。
核心谜题
学界公认APOE4会增加老年认知衰退风险，但ApoE4蛋白是功能不足（未能完成脑内应有作用）还是本身有害（执行了不该有的破坏行为）？明确答案将决定药物研发应增强还是抑制该蛋白功能。
格里修斯与华盛顿大学张恩宇教授等同事为此展开研究。他们调取了大型基因数据库，聚焦65岁以上人群。在56,684名受试者中，两人携带的APOE4拷贝存在严重缺陷，无法产生相应的功能异常ApoE蛋白。这两人同时携带正常APOE3拷贝，高龄时（一位90岁去世，一位79岁在世）均无认知衰退迹象。"他们状态极佳，"格里修斯表示，"令我震惊的是，那位90岁逝者大脑中几乎未检测到β-淀粉样斑块。"另一人在76岁时的脑脊液检查也未见显著A-beta异常（75岁时，三分之二无症状APOE3/APOE4携带者通常已出现脑脊液A-beta异常）。
显然APOE4并非能力不足，实为有害因子。携带APOE4者，若该基因无法产生ApoE4蛋白，反而更有利。"这是首个强有力证明ApoE4具有毒性且缺失可能起保护作用的人类研究。"格里修斯指出。他同时强调，完全丧失ApoE活性可能损伤心脏等外周器官——已发现零功能拷贝者胆固醇水平极高。但这两名携带缺陷APOE4和正常APOE3者胆固醇水平正常，"显然单拷贝APOE4失活无害。"
未来方向
目前尚无能安全选择性抑制问题蛋白ApoE4的小分子药物。但格里修斯认为，短期无需完全消除ApoE活性。"新研究中仅有一个正常APOE基因拷贝者健康状况良好，说明适度降低APOE水平可能安全。"他指出，药物无法区分APOE变体对双APOE4携带者（占全球2-3%）的治疗也不构成问题。
这项研究已解决科学家"应增强还是抑制ApoE4"的困惑，为药物研发指明方向。格里修斯正与斯坦福团队合作，深入研究ApoE与其他脂肪转运蛋白的互作机制，解析ApoE4及其变体选择转运脂肪物质的差异。"现在我们明确了方向，"他总结道，"ApoE4绝非弱者，而是危险分子——必须清除它。"
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