摘要
引言
脑血管痉挛（CVS）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后致死致残的主要原因。近期研究表明炎症级联反应可能是CVS的潜在机制。本研究的可行性目标包括：24个月内招募30名受试者，其中至少75%参与者完成至少75%的研究方案，并确保85%参与者在出院后完成3个月随访。
方法与分析
本研究为随机对照试验的可行性研究。纳入标准为：18岁以上经脑CT扫描、CT血管造影、磁共振血管造影或数字减影血管造影确诊的aSAH患者，且发病后12小时内送急诊。符合标准的受试者将按1:1比例随机接受布洛芬或安慰剂治疗，同时两组均接受标准治疗2周。护理人员、患者、结局评估员和数据分析师将保持盲法。本研究首次探讨短效非甾体抗炎药对CVS的预防作用，主要预期结果为评估布洛芬在aSAH患者中的可行性和安全性。后续确定性试验的主要目标是评估布洛芬与安慰剂相比对死亡率、CVS、迟发性脑缺血（DCI）及3个月残疾程度的影响。
伦理与传播
本研究经马什哈德医科大学伦理委员会批准（IR.MUMS.MEDICAL.REC.1398.225）。无论研究结果是否显著，都将提交发表。
试验注册编号 ISRCTN14611625。
引言
背景与依据
全球范围内，aSAH占所有卒中的5%-10%，每年约60万新发病例。其中高达44%病例死亡，近20%幸存者出现残疾和依赖。CVS是aSAH后死亡和致残的主要原因。
炎症级联反应导致CVS的具体机制尚未完全明确，常规治疗疗效有限。多项研究支持局部和系统性炎症反应可能参与CVS及其不良结局。aSAH期间，血浆和脑脊液中肿瘤坏死因子-α及多种白细胞介素水平升高，且与神经功能预后相关。此外，系统性炎症反应综合征（SIRS）与aSAH后不良预后相关，约63%患者出现SIRS。
布洛芬作为非选择性环氧化酶抑制剂的NSAIDs，通过减少细胞因子和前列腺素水平，同时抑制免疫球蛋白超家族中的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达。这些分子在临床血管痉挛患者中呈上调状态。白细胞整合素与内皮细胞上的这些蛋白结合，介导白细胞-内皮细胞粘附和迁移。本研究假设布洛芬可能通过干扰这一过程预防CVS（见图1）。
目标
本初步试验的主要目标是：通过24个月内招募30名受试者验证后续大规模试验的可行性，评估至少75%参与者对研究方案的依从性，并识别布洛芬治疗相关的可能不良事件。
试验设计
本单中心平行随机1:1对照试验将保持盲法：医护人员（医师、ICU护士、住院医师）、患者、结局评估员和数据分析师均不知晓分组。研究遵循SPIRIT声明制定试验方案。
方法
研究对象
纳入标准
- 18岁以上经脑CT扫描确诊的aSAH患者；
- 发病后12小时内送急诊；
- 初始检查时世界神经外科医师联合会（WFNS）评分为I-III级。
排除标准
- 对阿司匹林、布洛芬或其他NSAIDs过敏者；
- 长期使用NSAIDs者；
- 既往动脉瘤再破裂、消化性溃疡活动性出血、血流动力学不稳定、妊娠或正在服用抗血小板药物（如氯吡格雷和阿司匹林）者；
- 有心肌梗死或经皮冠状动脉介入史者。
结局指标与随访
本研究可行性目标包括：
- 24个月内招募30名受试者；
- 完成3个月随访的参与者≥85%；
- 至少75%参与者依从≥75%研究方案。
确定性试验目标
主要研究目标：评估布洛芬与安慰剂对全因死亡率的影响。
次要研究目标：
- 评估布洛芬预防CVS的效果；
- 评估对DCI发生的影响；
- 评估3个月时改良Rankin量表（mRS）残疾评分的影响。
研究描述
患者住院时间至少14天（炎症高峰期为第9-14天）。根据机构aSAH管理方案，所有患者将接受尼莫地平（21天，60mg q4h）、适当液体疗法和苯妥英治疗。对于大型颅内血肿（＞50mL）或大脑中动脉动脉瘤患者实施显微手术夹闭，老年（＞70岁）患者或病情较重者接受介入栓塞。
布洛芬组（见在线补充材料第2部分）在标准治疗基础上加用布洛芬胶囊（400mg q6h，14天）。安慰剂组接受外观相同的安慰剂胶囊。对于意识障碍者通过肠内管给药。CVS评估标准和残疾量表详见在线补充材料第3部分。
随机化与分配
独立统计学家使用Randomization.com生成伪随机数表（Wichmann-Hill算法）。独立研究人员按随机序列分配受试者至两组。分配序列隐藏于密封信封，按编号顺序抽取。患者按上述方法接受A/B治疗。
样本量
可行性标准：3个月随访率≥85%视为可行。若30人中29人完成随访，95%CI下限＞85%；若≤22人完成，CI上限＜85%则不可行。
数据管理与统计分析
遵循CONSORT声明报告结果。数据录入加密数据库，所有受试者纳入分析。盲法研究人员（分组编码为A/B）进行统计分析，采用描述性统计总结数据。
质量控制
主要研究者与机构伦理委员会成员定期监测项目质量，符合良好临床实践指南、伦理规范、研究方案及机构政策。研究启动前所有研究人员接受统一培训。数据由神经外科住院医师在监督下管理，出现疑问时及时通知现场研究人员。
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