预计到2050年，阿尔茨海默病(AD)可能影响8200万人。大脑富含脂肪，这些脂肪构成了髓鞘和神经元膜的很大一部分。脂质代谢紊乱——无论是由遗传因素还是环境影响引起——都可能增加AD风险，特别是当与肥胖相关联时。
在最近发表在《阿尔茨海默病》杂志上的一项研究中，研究人员讨论了细胞外囊泡作为肥胖与阿尔茨海默病(AD)之间潜在联系的作用。
脂肪失调如何导致淀粉样蛋白病理
在肥胖期间，脂毒性（反映异常高的脂质水平）可通过引起炎症来损害脑组织。这种情况因脂肪组织释放的脂肪因子而加剧，脂肪因子是激活免疫-炎症通路的化学物质。
根据淀粉样蛋白级联假说，AD中的神经退行性变始于淀粉样蛋白-β(Aβ)40和42肽的形成。这些肽在分泌到细胞外空间后，在特定条件下聚集形成小寡聚体或原纤维。
Aβ纤维化（即Aβ原纤维生成的过程）先于淀粉样斑块的形成，这是AD大脑的特征性表现。斑块富含脂质，可能在脂肪依赖的Aβ肽凝聚过程中产生，这会导致脑部炎症、神经元损伤、能量供应不足和氧化应激。
脂肪细胞来源的细胞外囊泡(EVs)是含有从身体不同区域释放的脂肪的膜结合分子。这些EVs通常起源于外周脂肪组织，可能穿过血脑屏障改变大脑中的脂肪平衡，从而增加神经退行性疾病的风险。
Aβ纤维化受遗传和环境因素影响，包括来自外周脂肪组织的富含脂质的EVs。
当前研究的研究人员从瘦人和肥胖者的皮下和内脏脂肪样本中提取并纯化了EVs，主要是外泌体。除了量化这些EVs中存在的全套脂肪分子外，还在类似于健康和疾病状态下大脑环境的富脂环境中，使用纯化的Aβ40和Aβ42肽定量了体外Aβ聚集。
研究发现
从肥胖个体获得的EVs具有独特的脂质谱，反映了它们作为源自皮下和内脏脂肪组织的脂肪载体的作用。从肥胖者分离出的纯化EVs含有更高浓度的溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘磷脂(SM)，这表明脂肪代谢异常。
当处于脂毒性浓度时，饱和和不饱和脂肪酸都直接参与Aβ纤维化，其中LPC18:0脂质表现出特别强的聚集效应。值得注意的是，某些鞘磷脂（如SM23:0）的低水平降低了Aβ聚集，而该鞘磷脂的高浓度则导致Aβ聚集增加。
SM16:0和SM18:0也促进了Aβ聚集，后者是大脑中最丰富的鞘磷脂种类。LPC18:0的高水平也与Aβ42纤维化的显著增加相关。
棕榈酸是人体中最丰富的饱和脂肪酸，在正常条件下对Aβ聚集没有显著影响。然而，病理性的高棕榈酸水平导致Aβ纤维化增加。
这些发现提供了有力的分子证据，将外周脂质失衡与Aβ聚集联系起来，表明与肥胖相关的代谢功能障碍可能通过脂肪组织来源的EV脂质导致中枢淀粉样蛋白病理。
研究局限性
研究结果表明，脂肪组织来源的EVs可以直接干扰大脑微环境中的淀粉样蛋白聚集动力学，增加AD等神经退行性疾病的风险。然而，必须进行额外研究，包括体内研究、纵向临床队列研究和大脑淀粉样蛋白病理的直接测量，以确认这些基于脂质的EVs是否有助于AD的发展和进展。
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