背景
风湿性心脏病是风湿热最严重的并发症。急性风湿热和风湿性心脏病被认为源于自身免疫反应，但确切的致病机制仍不清楚[1]。风湿性心脏病是急性风湿热引起永久性心脏瓣膜损伤（包括心包炎、心肌炎或瓣膜炎）所致慢性心肌病变的结果。在慢性风湿性心脏病中，患者会发展为不同程度的二尖瓣狭窄伴反流，同时伴随心房扩张、心律失常和心室功能障碍。虽然大多数病例涉及二尖瓣，主动脉瓣和三尖瓣也可能受累[2,3]。世界卫生组织(WHO)提供的综合资源阐述了风湿热和风湿性心脏病的诊断和治疗方案[4]。
在美国儿童中风湿热相对少见。相比之下，发展中国家的风湿热和风湿性心脏病发病率并未显著下降。诊断风湿性心脏病需要先确认既往存在风湿热病史。由于急性风湿热是全身性疾病，患者可能出现多种临床表现。改良Jones标准为诊断提供了指南：首次诊断需满足2项主要标准或1项主要+2项次要标准[5]。对于复发性风湿热，需满足2项主要标准、1项主要+2项次要标准或3项次要标准，同时必须有既往A组链球菌咽炎感染证据。
主要诊断标准：心肌炎、多关节炎、舞蹈症、皮下结节、边缘性红斑
次要诊断标准：发热、多关节痛、PR间期延长、红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)峰值升高
急性风湿热的心脏表现包括全心炎，可通过新出现/变化的心杂音或超声心动图检测。治疗包括启动针对A组β溶血性链球菌感染的二级预防，并管理心力衰竭等临床后遗症。潜在并发症包括瓣膜反流（急性风湿性心肌炎）或狭窄（慢性风湿性心肌炎）导致的心力衰竭，以及心房心律失常、肺水肿、复发性肺栓塞、感染性心内膜炎、心内血栓形成和系统性栓塞。
病理生理学
目前的分子模拟理论认为，抗A组链球菌(GAS)感染的异常体液反应是心脏组织的初始损伤，随后触发T细胞介导的免疫级联反应[1]。另一种假说涉及新抗原理论，认为GAS抗原的分子模拟或免疫系统功能障碍均不涉及其中。分子模拟理论和新抗原理论可能同时正确[1]。
某些儿童和青少年在感染A组β溶血性链球菌（即化脓性链球菌/GABHS）引发咽炎后可能发生风湿热。这些病原体通过附着上呼吸道上皮细胞并产生多种酶破坏和侵入人体组织。在2-4天潜伏期后，感染者出现急性炎症反应，表现为3-5天的咽痛、发热、乏力、头痛和白细胞升高。少数病例在咽痛消退数周后发展为风湿热。只有咽部感染被证实可引发或再激活风湿热，但某些人群的流行病学关联提示GAS脓疱病也可能导致风湿热[6]。然而，这种观点与早期权威观点相悖。病原体通过直接接触口咽分泌物传播，拥挤生活环境会促进传播。即使临床症状消退后，患者仍可能带菌数周，成为感染源。青霉素治疗虽不显著缩短临床病程，但能有效降低风湿热等严重后遗症发生率。
GAS是一种革兰氏阳性球菌，常定植于皮肤和口咽部。该病原体除导致咽炎、脓疱病等化脓性疾病外，还可引发风湿热、急性链球菌后肾小球肾炎等非化脓性疾病。GAS可产生细胞溶解毒素链球菌溶素S和O，其中链球菌溶素O可诱导持续高抗体滴度，成为GAS感染及其非化脓性并发症的重要标志。近期ELISA研究显示抗链球菌溶素O抗体与抗人心脏肌球蛋白抗体存在相关性[7]。
根据Lancefield分类，GAS细胞壁含有由L-鼠李糖和N-乙酰-D-葡萄糖胺按2:1比例组成的A组碳水化合物抗原。通过检测细胞壁表面蛋白可进行血清分型。M蛋白是GAS感染人类最重要的毒力因子，目前已鉴定出240多种M蛋白血清型或基因型，其中某些血清型的末端抗原域与人类心脏成分具有相似性。尽管特定血清型与风湿热存在关联，但尚未确定特异性因子[8]。
致风湿热菌株通常为包裹黏液型菌株，富含M蛋白且抗吞噬作用强。这些菌株具有强免疫原性，抗M蛋白抗体可能与心肌细胞膜、瓣膜糖蛋白发生交叉反应。研究证实emm分型比M分型更具鉴别力[8]。至少部分GAS菌株的抗原域与人类心脏成分相似，一些学者提出抗M蛋白抗体与心脏组织交叉反应导致风湿热观察到的全心炎。链球菌与人类蛋白之间的分子模拟被认为涉及外周血B细胞和T细胞，伴随T细胞浸润心脏。某些学者认为炎性细胞因子过度产生是导致风湿性心脏病心肌损伤的最终机制。瓣膜组织中白细胞介素-4(IL-4)产生细胞不足可能也促进瓣膜病变。与心脏结构相似的链球菌抗原包括：细菌荚膜中的透明质酸、类似心脏瓣膜糖蛋白的细胞壁多糖，以及与心肌细胞和肌动蛋白具有交叉反应表位的膜抗原。
风湿热被认为是炎症性自身免疫反应的结果。该病仅发生在儿童和青少年GABHS咽炎后，且仅咽部链球菌感染可引发或再激活风湿热。风湿性心脏病发展的假定病理机制如下：交叉反应抗体结合心肌组织，促进链球菌致敏CD4+ T细胞浸润，触发自身免疫反应释放炎性细胞因子（包括肿瘤坏死因子[TNF]-α和干扰素[IFN]-γ）。由于瓣膜组织中IL-4产生细胞较少，炎症持续导致瓣膜病变。某些研究提示风湿性心脏病相关心脏缺陷具有特异性抗体。例如孤立性二尖瓣反流女性患者存在抗心磷脂(ACL)抗体，混合性瓣膜病患者存在抗内皮细胞抗体(AECA)[9]。
急性风湿性心脏病常表现为全心炎特征，包括心内膜炎、心肌炎和心包炎。心内膜炎表现为瓣膜反流。在大多数病例中，二尖瓣受累最严重，其次是主动脉瓣[2,3]。三尖瓣也常受累但常无症状。肺动脉瓣罕见受累。急性期严重瓣膜反流可能导致充血性心力衰竭甚至死亡（10%）。更多患者表现为亚临床心肌炎，仅超声心动图可检测到(53%)[10]。目前尚不确定急性风湿热期间心肌功能障碍是原发性心肌炎还是严重瓣膜反流所致心力衰竭的继发表现。心包炎即使存在，也很少影响心脏功能或导致缩窄性心包炎[11]。
慢性残留和进行性瓣膜畸形发生在9-39%有既往风湿性心脏病的成年人中。瓣膜装置融合导致狭窄或狭窄伴反流，通常在急性风湿热发作后2-10年内发展，复发发作可能加剧瓣膜损伤。融合可能发生在瓣膜连合、瓣叶、腱索附着处或任意组合。在流行区，心力衰竭是最常见的首发并发症(33%)[12]。其他并发症包括心房颤动、肺动脉高压和心源性卒中。
遗传研究表明HLA-DR II类等位基因、编码炎性蛋白的MBL2和TNFA基因与风湿性心脏病进展有强相关性[13]。MBL2基因检测显示，产生更高甘露糖结合凝集素的基因型患者患风湿性心脏病的风险增加[14]。此外，心脏组织浸润T细胞克隆和抗体均显示与β溶血性链球菌的交叉反应。IFN-γ、TNF-α和IL-10(+)细胞在瓣膜组织中占主导，而IL-4调节性细胞因子表达持续低下。调节性T细胞水平降低也与风湿性心脏病及其严重程度增加相关。宫内发育前驱因素也被提出[15,16]，Eriksson等提出脐带螺旋增加可能通过改变血流动力学条件增加二尖瓣发育缺陷风险[17]。
新研究不断深化对风湿性心脏病病理生理学的理解。研究显示风湿热合并瓣膜病患者右心室细胞凋亡早期发生，即使右心室收缩压较低的患者也存在此现象[18]。另一项研究显示多梳蛋白复合体和转录激活因子在急性而非慢性风湿性心脏病中调控心脏干细胞增殖[19]。研究已识别出在风湿性心脏病患儿中显著下调的特定microRNA[20]。此外，microRNA测序显示IL-1β和IL-1受体1参与风湿性心脏病，进一步证实炎症过程的重要性[21]。
流行病学
美国数据
如前所述，美国儿童风湿热相对少见：过去80年美国和其他工业化国家风湿热和风湿性心脏病发病率下降。美国风湿性心脏病患病率低于0.05/1000人口，仅在田纳西州1960年代和犹他州、俄亥俄州及宾夕法尼亚州1980年代报道过局部暴发[22]。相比之下，1900年代初期报告显示风湿性心脏病发病率高达5-10/1000人口。风湿热发病率下降归因于青霉素引入或链球菌毒力改变。其他发达国家如意大利的急性风湿热发病率与美国相当[23]。2016年一项研究显示，2001-2011年美国急性风湿热住院人数自2001年后持续增加，2005年达峰值后下降[24]。美国南部地区患病率最高(34.32%)，依次为东北部(25.05%)、中西部(22.95%)和西部(17.69%)[24]。
国际数据
与美国趋势形成对比，发展中国家的风湿热和风湿性心脏病发病率未显著下降。全球范围内，风湿性心脏病仍是年轻人群心血管发病率和早逝的最主要原因[1]。回顾性研究显示发展中国家具有最高的心脏受累率和风湿热复发率。全球约4050万人患有风湿性心脏病，每年约30.6万人因此死亡[1]。
种族相关数据
早期流行病学数据显示，夏威夷土著和毛利儿童（均为波利尼西亚后裔）即使使用抗生素预防链球菌咽炎，风湿热发病率仍较高（每年每10万住院儿童13.4例）[25]。近期数据显示，澳大利亚土著和托雷斯海峡岛民儿童受影响最严重[1]。
2015年全球73%的风湿性心脏病病例集中在印度、中国、巴基斯坦、印度尼西亚和刚果民主共和国，凸显该病在发展中国家仍是重大问题[26]。2019年巴西公共卫生研究确定六类主要障碍：贫民窟居住影响、基层医疗服务获取障碍、基层医疗治疗问题、专科医疗服务获取障碍、专科治疗问题和特定系统性问题[27]。在美国黑人患者死亡率最高(5.00%)，其次为白人(3.01%)、西班牙裔(1.66%)和亚裔(0.89%)。随着中位收入下降，风湿热发病率上升，年收入低于2.5万美元的患者占住院病例的23.74%[24]。
性别与年龄分布
风湿热在男女中发病率相同，但女性预后更差。该病主要影响儿童，中位发病年龄为10岁。5-15岁儿童青少年为首次急性风湿热高危人群，但风湿性心脏病患病高峰通常出现在25-45岁成人[1]。3岁以下儿童极少发生GABHS咽炎，工业化国家该年龄组急性风湿热极为罕见。尽管成人发病率低于儿童，但占成人病例的20%。
预后
未经治疗的风湿热患者复发风险增加且预后更差[28]。预后与复发预防、心脏瓣膜损伤严重程度和整体心脏受累程度相关[28]。
80%患者急性风湿热表现于12周内缓解，剩余患者最长可达15周。总体而言，无复发患者10年后残留风湿性心脏病发生率为34%，复发患者则达60%。50%患者心脏杂音在5年内消失。即使5-10年后，仍有相当比例患者瓣膜异常改善，预防复发的重要性显而易见。青霉素的出现显著降低了急性风湿热后慢性瓣膜病风险：青霉素前时代60-70%患者发展为瓣膜病，现降至9-39%。
急性风湿热后瓣膜反流导致心脏杂音的患者，其瓣膜异常和杂音消失概率受初次心肌炎严重程度、是否复发及自发病以来的时间等因素影响。治疗方法及治疗时机不影响杂音消失概率。
100年前，风湿热是美国5-20岁人群死亡的主要原因。当时心肌炎和心内膜炎死亡率为8-30%，1930年代降至4%，抗生素出现后美国死亡率在1960年代几乎降至0%，但在发展中国家仍维持1-10%。
风湿性心脏病是风湿热的主要致残原因，也是美国和全球二尖瓣反流和狭窄的主要病因。既往风湿热发作次数、疾病发病与治疗启动间隔时间、患者性别等变量与瓣膜病变严重程度相关。坚持抗生素预防的患者，70-80%的急性风湿性瓣膜病反流可缓解。
并发症
潜在并发症包括瓣膜反流（急性风湿性心肌炎）或狭窄（慢性风湿性心肌炎）导致的心力衰竭。相关心脏并发症包括心房心律失常、肺水肿、复发性肺栓塞、感染性心内膜炎、心内血栓形成和系统性栓塞。卒中也是潜在并发症[28]。
患者教育
及时评估和治疗儿童咽炎有助于预防风湿热。强调对每位患者强调预防链球菌咽炎复发和风湿热的重要性。
对既往有风湿热和瓣膜受累的患者，每3-4周注射青霉素进行二级预防可降低风湿性心脏病复发率。
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