干细胞在培养中被认为具有永生性,因此对衰老研究具有极大意义。这种永生性受增强的蛋白质稳态调控,后者控制蛋白质质量。科隆大学卓越集群CECAD的David Vilchez领导的研究团队发现了增强的蛋白质稳态与人类胚胎干细胞永生性之间的联系。
人类胚胎干细胞被认为具有永生性:它们不会衰老,能够无限增殖,并形成生物体的任何组织。因此,它们不会像阿尔茨海默病或亨廷顿病等疾病相关的蛋白质那样积累受损蛋白质。正因如此,它们对衰老研究特别有价值。永生性背后的机制之一是被称为蛋白酶体的"垃圾处理系统",它是蛋白质稳态网络的关键节点。
在蛋白酶体系统中,所谓E3泛素连接酶具有关键相关性。这些酶标记蛋白质以便降解,使细胞保持健康状态。论文主要作者、CECAD的伊莎贝尔·赛兹·马丁内斯(Isabel Saez Martinez)解释说:"这就像是给它们贴上标签,标记出那些不能正常工作的蛋白质。"她表示:"我们系统地筛选了600多种蛋白质,并将其缩小到30种特别感兴趣的E3连接酶。"在找到这些连接酶后,研究人员使用基因组编辑方法CRISPR和RNAi方法使E3连接酶水平沉默。作者惊讶地发现没有表型变化,干细胞表现正常。伊莎贝尔·赛兹·马丁内斯补充道:"这可能是由于蛋白质的冗余性。"另一方面,他们发现蛋白水解活性的整体降低会影响胚胎干细胞的许多内在特性,这为永生性与上调的蛋白质降解之间提供了联系。在下一步中,应研究这些蛋白酶对衰老过程的影响及其相互作用伙伴。
由于受损蛋白质的积累与许多神经退行性疾病相关,对干细胞功能和蛋白质稳态过程的更好理解可能带来这些疾病的更好治疗方法。David Vilchez表示:"即使我们生成患有这些疾病的患者的多能干细胞,它们也不含有毒蛋白质。这给了我们进一步研究后治疗这些疾病希望。"
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