长链非编码RNA在心血管疾病中的功能机制
心血管疾病（CVD）仍是全球致残和致死的主要原因，亟需创新治疗策略。长链非编码RNA（lncRNA）作为基因表达调控因子，通过参与心肌肥厚、纤维化、炎症和血管重构等病理过程影响心血管健康。本文综述了lncRNA在CVD发病机制中的功能角色，讨论了其作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力，并评估了基于RNA的基因治疗技术（如反义寡核苷酸、siRNA、CRISPR）的最新进展。尽管尚无lncRNA疗法进入临床试验，但递送系统的改进（如脂质纳米颗粒、病毒载体）可能推动该领域突破。
分子作用机制多样性
lncRNA通过三种主要机制调控基因表达：
- 表观遗传调控：如HOTAIR通过招募多梳蛋白复合物PRC2抑制HOXD位点表达，Xist介导X染色体失活
- 转录调控：通过与启动子区域相互作用调节染色质可及性（如增强子相关lncRNA）
- 转录后调控：通过miRNA海绵作用（如MIAT结合miR-24调控TGF-β1）、mRNA稳定性调控（如lncKCND1通过YBX1蛋白影响线粒体功能）
关键治疗靶点
- MIAT：心肌梗死后上调促进纤维化，沉默可改善心脏功能
- lncKCND1：通过调控YBX1表达缓解病理性心肌重构
- GAS5：房颤患者中低表达，靶向ALK5抑制纤维化
- MIRIAL：通过形成三链结构调控FOXO1表达，影响血管衰老
基因治疗递送系统评估
病毒载体
| 类型 | 优势 | 挑战 |
|---|---|---|
| 腺病毒(AV) | 大片段装载能力（≤8kb） | 强免疫原性，瞬时表达 |
| 腺相关病毒(AAV) | 长期表达，低免疫反应 | 装载容量限制（≤4.7kb） |
| 慢病毒(LV) | 基因组稳定整合 | 插入突变风险 |
临床案例：CUPID试验采用AAV1递送SERCA2a基因治疗心衰，但因载体摄取效率低下（仅<2%心肌细胞转导）未达主要终点
非病毒载体
- 脂质纳米颗粒（LNP）：
- 优势：可规模化生产，低免疫原性
- 局限：肝脏靶向偏好，心肌递送效率低
- 裸寡核苷酸：
- GapmeR化学修饰提升ASO稳定性，如靶向PCSK9的Inclisiran已获批治疗高胆固醇血症
临床转化挑战
- 递送瓶颈：心肌组织特异性递送效率不足，纤维化组织屏障效应
- 作用机制：核定位lncRNA的靶向难度（siRNA主要作用于胞质）
- 安全性：长期表达调控的脱靶效应风险评估
- 生产标准：符合GMP的lncRNA大规模制备技术
突破方向：
- 开发心脏特异性肽配体修饰的LNP系统
- 利用CRISPR-dCas13靶向降解致病lncRNA
- 建立大动物模型验证药效动力学
数据可用性
本研究未产生新数据，所有引用文献均来自公开数据库。
基金支持
德国研究基金会（TRR267）、荷兰心脏基金会（02–001-2021-B019）、欧盟地平线计划（101002599）资助
作者信息
- 法兰克福歌德大学心血管再生研究所（德国）
- 阿姆斯特丹VU大学医学中心生理学系（荷兰）
利益冲突
作者声明无竞争性利益
DOI: [10.1007/s12265-025-10686-z](