莱斯大学的一项创新策略使科学家能够精准观测活细胞内蛋白质的微小区域，捕捉可能预示阿尔茨海默症、帕金森病及癌症早期阶段的局部环境变化。该研究9月10日发表于《自然·化学生物学》，同时展示了在蛋白质聚集疾病药物筛选中的应用潜力。
研究团队将名为AnapTh的荧光探针嵌入蛋白质的特定亚结构域，开发出可实时监测微环境变化的工具。与传统技术相比，这种新方法能揭示同一蛋白质不同区域在聚集过程中的差异行为。由化学系教授韩霄（Han Xiao）领导的这项研究，不仅深化了对疾病机制的基础认知，更为早期药物靶点识别和治疗筛选奠定了基础。
"我们本质上打造了一台分子放大镜。这使我们能观察到此前难以察觉的细微环境变化，而这些早期变化往往蕴含着蛋白质相关疾病的关键线索。"
——韩霄（Han Xiao），莱斯大学化学教授兼SynthX中心主管
精准照亮蛋白质亚结构域
为探索蛋白质片段在聚集过程中的行为，研究团队假设局部环境变化早于可见聚集。基于此设计的AnapTh荧光氨基酸探针，其发射光谱会随微环境改变而偏移。通过扩展遗传密码技术，研究者将探针精准植入特定位置，且不干扰蛋白质折叠与功能。
在活细胞内追踪荧光变化时，该技术实现了前所未有的空间分辨率和时间监测精度。研究生张孟希（Mengxi Zhang）表示："我们希望点亮蛋白质的一个特定位置并观察其变化。当聚集开始时，某些区域会变得更致密和疏水，而其他区域保持不变，我们的工具能近乎即时捕捉这些差异。"
活细胞中发现非均匀聚集现象
对疾病相关蛋白质的应用显示，聚集过程远非均匀。特定亚结构域显示出荧光强度和光谱偏移的显著增加，表明拥挤程度和化学环境的改变，而其他区域保持稳定。这种非均匀聚集过程挑战了传统模型，突显了局部错误折叠事件作为生物标志物或治疗切入点的可能性。
蛋白质聚集疾病药物疗效的实时监测
检测亚结构域特异性变化的能力，为更灵敏监测神经退行性疾病进展和筛选干预药物提供了可能。研究共同第一作者杨淑丹（Shudan Yang）指出："这个平台使我们能测试潜在抑制剂，并在第一时间判断其是否阻止局部错误折叠。这种精准筛选正是药物开发所需的突破。"
该研究得到罗伯特·韦尔奇基金会、莱斯大学SynthX种子奖等多家机构资助。联合作者包括莱斯大学的金世凯（Shikai Jin）、陈宇达（Yuda Chen）等学者。
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