癌症免疫治疗历来聚焦于利用T细胞识别和攻击癌细胞的能力。适应性免疫检查点抑制剂（ICIs）通过释放肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的抗癌潜能，为耗尽其他治疗方案的患者带来治愈可能。尽管肿瘤存在多种发展ICI耐药性的策略，但关键机制之一是抑制TILs的募集。通过激活先天免疫系统对癌细胞的识别并募集TILs，将免疫"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，已成为肿瘤免疫学领域的长期目标。
发表于《Cell Reports Medicine》的最新研究《具有超长药物-靶标驻留时间的ENPP1抑制剂作为先天免疫检查点阻断癌症疗法》中，Arc Institute与斯坦福大学研究团队开发出新型免疫治疗药物STF-1623，能够安全阻止癌细胞逃避免疫系统初始反应。该研究由Arc Institute核心研究员、斯坦福大学教授Lingyin Li博士领导。
Li实验室专注于利用cGAMP分子激活先天免疫系统。该分子通过触发干扰素基因刺激因子（STING）通路发挥作用。ENPP1是cGAMP的主要水解酶，已成为有前景的免疫治疗靶点。但现有ENPP1抑制剂主要优化系统性驻留时间，而非肿瘤内的有效靶标抑制。STF-1623凭借高ENPP1结合亲和力和缓慢解离速率，在快速系统清除背景下仍能实现肿瘤内长效作用。
"这项临床前研究首次成功实现先天免疫检查点的肿瘤特异性靶向，为对抗现有免疫疗法无效的冷肿瘤提供新策略，"Li表示，"我们于2016年首次合成STF-1623，这项研究建立在多年探索ENPP1如何帮助癌细胞逃避免疫监视的基础上。"
当DNA不稳定癌细胞产生的游离DNA被cGAS蛋白检测到时，会触发cGAMP生成。癌细胞通过过量产生ENPP1破坏该检测系统。STF-1623通过阻断ENPP1作用，使cGAMP在肿瘤周围积累，进入邻近免疫细胞并激活STING通路抑制肿瘤生长。该机制区别于直接STING激动剂，避免人工触发免疫警报，在小鼠模型中展现出更可控的靶向免疫反应。
在乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤等多种小鼠肿瘤模型中，STF-1623均显示疗效。实验未观察到小鼠副作用，可能因药物仅靶向肿瘤内高度富集的ENPP1蛋白且能快速全身清除。Li预测该药物将与现有治疗方案协同增效，正如动物实验显示其与其他疗法联用时效果最佳。"癌症的复杂性决定了单一方案难以覆盖所有患者，我们正通过激活肿瘤部位先天免疫系统，帮助机体建立抗肿瘤免疫防御。"
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