摘要
认知记忆是人类适应环境、形成身份认同和保留经验的基础。最新研究表明，记忆过程受到免疫系统的调节。本文综述了临床前和临床研究发现，探讨免疫失调如何损害记忆过程。本综述讨论了从广泛的免疫-记忆动态到自身免疫疾病中特定疾病相关的记忆障碍，包括旨在减轻免疫相关认知功能障碍的干预策略。我们强调了细胞因子、自身抗体和神经炎症对记忆相关脑区的影响。感染性疾病也被讨论作为免疫介导认知障碍的潜在触发因素和调节因子，扩展了相关病因因素的范围。解决这些特定通路可能为免疫介导疾病中的认知缺陷提供更有针对性的治疗机会。本文研究了系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性脑炎(AE)、类风湿关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)等自身免疫疾病，关注那些将记忆障碍与抑郁和疲劳等合并症因素区分开来的研究。除了神经系统自身免疫综合征外，我们还综述了精神自身免疫综合征，强调它们对记忆功能障碍的共同影响。此外，纤维肌痛(FM)作为一种日益被认为具有自身免疫特征的慢性疼痛综合征，也被讨论，特别关注其认知功能障碍方面。FM患者经常报告记忆缺陷，表明免疫介导的高级认知过程受到干扰。最后，我们探讨了新兴的非侵入性神经调节技术，包括经颅直流电刺激(tDCS)和经颅交流电刺激(tACS)，作为恢复FM认知功能的工具。
引言
免疫系统与认知记忆之间的相互作用是一个快速发展的领域，具有重要的临床意义。与自身免疫疾病和慢性疼痛综合征相关的免疫失调越来越被认为是认知记忆障碍的病因。因此，本综述整合了关于免疫-记忆交叉的分子和细胞过程的见解，以及来自神经心理学和临床神经科学的发现，突出了不同的认知记忆系统和针对性干预的潜力。其目的是为未来研究和临床策略提供全面基础，以解决免疫系统介导条件下的记忆功能障碍。
大脑作为"免疫特权"器官的概念已经让位于对免疫信号（特别是细胞因子）如何塑造神经可塑性和认知功能的更深入理解。白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子调节长时程增强(LTP)、突触重塑和神经发生(Donzis and Tronson, 2014, McAfoose and Baune, 2009)。虽然急性免疫激活可能暂时增强学习能力和空间记忆，但慢性炎症会破坏突触稳态，损害短期和长期记忆(Donzis and Tronson, 2014)。因此，在考虑调节神经炎症的干预措施对记忆的影响时，区分急性免疫反应和慢性免疫反应是有益的。
免疫系统对包括影响记忆的脑过程的影响可能是免疫系统因素如何进入大脑的函数。外周免疫信号到达中枢神经系统(CNS)，包括细胞因子通过受损的血脑屏障(BBB)扩散(Fan et al., 2024)。慢性炎症增加了BBB通透性，促进了免疫细胞和自身抗体的进入(Kowal et al., 2004)，这些物质会破坏神经组织并可能导致神经元凋亡，从而造成记忆功能困难(Fan et al., 2024, Kowal et al., 2004, Lauvsnes and Omdal, 2012)。
此外，免疫调节对记忆的影响因所涉及的神经系统的不同而异。长期记忆和工作记忆都容易受到免疫相关失调的影响，但通过不同的机制和神经回路。长期记忆主要依赖海马回路，会受到细胞因子介导的LTP损害和NMDA受体上的自身抗体活动的干扰(Griffith et al., 2024, Lauvsnes et al., 2014)。工作记忆主要依赖额顶网络，可能受到针对这些区域的神经炎症过程的损害。例如：纤维肌痛(FM)患者在工作记忆任务中表现出背外侧前额叶激活不足和额顶叶招募受损(Seo et al., 2012)，自身免疫性脑炎中也报告了类似的缺陷(Griffith et al., 2024)。此外，最近的一项研究表明，慢性炎症与工作记忆表现随时间恶化相关(Mac Giollabhui et al., 2024)。这一模式强调了在诊断和治疗中需要针对记忆系统的方法。
重要的是，自身免疫疾病通常涉及针对关键记忆回路的神经免疫相互作用(Lim et al., 2013)。这些疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性脑炎(AE)、类风湿关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)，以及日益被视为这一类别一部分的精神自身免疫综合征。纤维肌痛(FM)长期以来一直被视为功能性疼痛综合征，现在被认为位于这一自身免疫谱系之内(Clauw et al., 2024)，其特征是中枢神经系统中神经炎症升高和小胶质细胞活化增加(Albrecht et al., 2019)。这一不断发展的理解可能有助于将FM相关认知症状从主观投诉转变为可量化的神经免疫现象，从而可能指导更客观的诊断和针对性干预。
本综述绘制了从细胞和分子机制到临床表现的进展，强调了免疫病理和记忆障碍之间的交汇点。我们进一步探讨了神经调节技术，不仅是缓解症状的工具，而且是能够重新平衡功能失调的免疫-神经网络的干预措施。
机制和细胞通路
动物研究提供了令人信服的证据，表明免疫激活直接破坏记忆过程。一种广泛使用的范式涉及系统性给予脂多糖(LPS)，这会引起外周炎症并提高海马中IL-1β、TNF-α和C反应蛋白(CRP)的水平。这会导致氧化应激，并被发现会损害大鼠在空间学习和记忆任务以及被动回避记忆任务中的表现(Jahangiri et al., 2019)。
感染性疾病和免疫驱动的认知障碍
我们的团队和其他人已经充分证实，病毒和细菌等病原体具有触发免疫和自身免疫相关疾病的能力。值得注意的是，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和SARS-CoV-2等病原体已被认为是多种自身免疫疾病的触发因素(Adiguzel et al., 2023, Dotan et al., 2021, Halpert and Shoenfeld, 2020, Sagi et al., 2011, Zandman-Goddard and Shoenfeld, 2005)。最近的证据表明，这些传染性病原体不仅能够...
自身免疫疾病中免疫导致的记忆功能障碍的临床证据
Lim、Lippe和Silverman(Lim et al., 2013)的研究突显了在自身免疫疾病中观察到的多层次认知缺陷，包括注意力、记忆和执行功能的损害。首先，SLE提供了免疫介导记忆障碍的明确临床模型。抗NR2抗体是抗dsDNA抗体的一个子集，可以穿过受损的BBB并结合海马NMDA受体，导致兴奋性神经元死亡和记忆障碍...
自身免疫介导的精神病综合征和记忆功能障碍
除了自身免疫神经系统疾病外，越来越多的文献支持免疫失调在各种精神疾病中的参与[例如，Bennett and Molofsky, 2019, Mondelli et al., 2015]。这些综合征与自身免疫神经病学共享一个基于免疫反应的病理生理基础(Coutinho and Vincent, 2016)。重要的是，许多表现出明显的记忆缺陷(Kushwaha et al., 2024)。
例如，自身免疫性紧张症，最突出地见于抗NMDAR...
纤维肌痛和记忆功能障碍—免疫介导的认知模糊
纤维肌痛(FM)是一种慢性疼痛综合征，不仅以躯体主诉为特征，还以认知功能障碍(Glass, 2006, Wu et al., 2018)为特征，称为"纤维雾"(Bell et al., 2018, Mendonça et al., 2021)。认知症状，包括健忘、精神疲劳和信息处理速度减慢，现在被视为重要的诊断标准(Bell et al., 2018)，反映了它们在临床表型中的突出性。
大量研究提供了将免疫失调与FM相关的数据。
神经调节作为纤维肌痛认知功能障碍的治疗方法
FM的药物治疗总体上效果有限且不一致。虽然度洛西汀和普瑞巴林等药物已获FDA批准，对缓解疼痛以及在一定程度上缓解情绪或睡眠障碍有效，但其长期使用受到副作用的限制，有时甚至患者依从性低。此外，没有强有力的证据支持它们在改善认知功能障碍方面的有效性(Tzadok and Ablin, 2020)。相比之下，非侵入性脑...
转化意义和未来方向
新兴的神经调节技术提供了新的治疗途径。为了推进临床转化，未来的研究应继续阐明直接影响突触可塑性、记忆巩固和皮层网络稳定性的特定免疫介质，包括特定细胞因子、自身抗体和免疫细胞亚群。
总之，FM和其他自身免疫疾病中的记忆障碍是免疫失调、神经炎症和...
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