一名来自安大略省西南部的71岁农田兼畜牧养殖户，因18个月进行性认知功能下降和步态不稳导致反复跌倒，从外院转入三级医疗中心就诊。患者有高血压和血脂异常病史，近6个月出现尿失禁，需借助助行器活动，并最终卧床不起。3年前曾因双侧无痛性视神经病变就诊，当时维生素B12水平为165 pmol/L（正常值145-569），经补充治疗未见改善。无腰背痛、头痛或发热症状。
体格检查显示患者偶有意识模糊、注意力不集中及注意力难以集中。上肢肌力正常，下肢肌力轻度减弱（4+/5级）。肌张力正常，但四肢腱反射普遍活跃（3+），双侧Babinski征阳性。因认知功能障碍，感觉系统检查结果不一致。站立时需两人协助，起步困难。
患者最初被转诊评估是否患正常压力脑积水，临床表现为步态障碍、尿失禁和认知功能障碍三联征。头颅非增强CT显示脑室扩大伴室周低密度影（图1）。但快速进展病程、反射亢进及下肢肌力减弱不符合典型正常压力脑积水特征。
初始实验室检查结果均正常，包括全血细胞计数、电解质、肌酸激酶、肝肾功能及炎症指标（CRP和ESR）。类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体和可提取核抗原检测均为阴性。胸部X光检查正常。
进行钆增强脑部MRI检查，显示梗阻性脑积水伴室周脑脊液流动及下脑干软脑膜强化，并存在第四脑室脑脊液流出受阻（图2）。脊髓MRI显示脊髓下段及圆锥部强化和肿胀。这些发现提示弥漫性软脑膜炎症、自身免疫或浸润性病变。
神经外科会诊后实施内镜下第三脑室造瘘术，并在同期进行术中软脑膜活检。病理显示非坏死性肉芽肿性炎症（图3）。
为排除感染性病因，进行广泛的感染筛查，包括结核病、HIV、梅毒、莱姆病、真菌和寄生虫感染，结果均呈阴性。腰椎穿刺显示初始脑脊液压力15 cm H2O（参考值8-25），淋巴细胞增多（51个核细胞，淋巴细胞占87%），蛋白升高（1.6 g/L，参考值0.15-0.8），血糖降低（1.3 mmol/L，参考值2.3-3.9），对应正常血糖（6.3 mmol/L）。脑脊液PCR检测水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和肠道病毒均为阴性。脑脊液细胞学显示以淋巴细胞为主，偶见单核细胞，无恶性细胞。流式细胞术显示CD3+ T细胞占主导。全身CT扫描显示纵隔和肺部存在多个非肿大淋巴结。
根据组织病理学、肺部受累及排除其他诊断，确诊为神经结节病。治疗方案为口服泼尼松冲击剂量1250 mg/周，随后起始70 mg/日逐渐减量。4个月后开始甲氨蝶呤维持缓解。脑室造瘘术后3周复查MRI显示脑室体积缩小，免疫治疗1年后脑脊液强化完全消失。同时CT显示肺部结节稳定。
患者功能明显改善，居家可扶墙独立行走，户外使用助行器。虽仍存在认知减慢和短期记忆障碍，但已能进行日常交流。通过神经科-风湿科联合门诊持续随访。
【讨论】
结节病是一种病因不明的慢性炎症性疾病，可累及多器官系统。农业工作环境、霉变环境暴露或建筑行业可能接触潜在环境危险因素。神经结节病罕见，初诊时影响5%-15%患者，具有显著发病率和诊断挑战性。本例患者同时存在肺部受累的系统性结节病和神经结节病，表现为软脑膜疾病、脊髓病及视神经病变。
本例亚急性起病的步态困难、尿失禁和认知障碍是由神经结节病引起的软脑膜疾病所致。虽然软脑膜受累在神经结节病中少见，但约6%患者会出现脑积水。软脑膜病程进展快、钆增强MRI特征及脑脊液淋巴细胞增多等特征可与正常压力脑积水鉴别。需通过系统病史、体格检查和系统评估鉴别其他模拟正常压力脑积水的疾病（表1）。
颅神经病变是神经结节病常见表现，最常累及面神经和视神经。回顾性分析显示患者既往双侧无痛性视神经病变可能是神经结节病首发表现，而低维生素B12水平为误导性偶然发现。其他神经系统表现包括实质病变、下丘脑-垂体轴功能障碍、周围神经病变、肌病和脊髓病。
结节病诊断常存在延迟，系统综述显示平均延迟8个月，严重影响治疗。神经结节病诊断具有挑战性，因其表现多样且脑脊髓组织活检困难。早期诊断对改善神经预后至关重要。
钆增强MRI是疑似肉芽肿性疾病首选检查方法。本例MRI显示的软脑膜强化和脑积水虽提示神经结节病，但非特异性。这些表现亦可见于结核性脑膜炎、中枢神经系统淋巴瘤或免疫介导疾病（如IgG4相关疾病、中枢神经系统血管炎、肉芽肿性多血管炎）。
神经结节病脑脊液特征常表现为淋巴细胞增多、蛋白升高及CSF/血糖比降低。血清血管紧张素转换酶（ACE）诊断价值有限，因其敏感性和特异性均低。尽管脑脊液ACE特异性较高（94%-95%），但敏感性低（24%-55%）。此外，脑脊液ACE升高亦见于中枢神经系统感染和肿瘤。
神经结节病共识组制定的诊断标准将诊断分为"确定"、"可能"和"疑似"三级。虽然活检对排除结节病模拟症（包括感染、恶性肿瘤和风湿病）至关重要，但单凭非坏死性肉芽肿病理结果不足以确诊。这些结果需结合临床和影像学发现，并排除其他病因方可作出准确诊断。
治疗策略已从传统阶梯式升级转为基于表型和严重程度的治疗方法。大剂量糖皮质激素仍是急性期核心治疗，但对于脊髓炎伴运动障碍、实质病变或颅内压增/脑积水患者，建议早期联合肿瘤坏死因子-α抑制剂（如英夫利昔单抗）。甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤常用作类固醇节约剂，尽管共识未明确首选药物，但甲氨蝶呤使用最广泛。肺结节病回顾性研究显示两种药物均有效，但硫唑嘌呤感染风险较高且缓解效果较弱。目前尚无随机对照试验指导神经结节病治疗，最佳剂量和疗程仍需未来研究确定。
系统性结节病需多学科管理，meta分析显示31%患者在神经结节病初诊时已存在系统性病变，84%随后发展。所有患者应筛查眼、心脏、肺、肾、肝和关节受累。多学科门诊有助于优化整体疾病管理。
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