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O-GlcNAc代谢失衡与皮质畸形及多动症关联

Pathogenic O-GlcNAc dyshomeostasis associated with cortical malformations and hyperactivity

丹麦英语生命科学与医学
新闻源：eLife
2025-09-06 02:09:56阅读时长6分钟2787字
O-GlcNAc代谢失衡神经发育障碍多动小头畸形皮质变薄胼胝体发育不全OGT-ID脑发育分子通路小鼠模型健康影响

内容摘要

该研究通过构建携带O-GlcNAc转移酶基因突变（C921Y）的转基因小鼠模型，揭示了O-GlcNAc代谢失衡导致的神经发育缺陷，包括皮质变薄、胼胝体发育不全、脑颅尺寸减小等结构异常，以及多动、冲动行为和学习记忆障碍等功能异常。蛋白质组学分析发现突变小鼠前额叶皮质中调控神经发育的分子通路显著扰动，为理解O-GlcNAc转移酶基因突变引发的智力障碍提供了重要机制线索。研究同时显示这种代谢失衡可能通过影响神经元迁移、髓鞘化等过程导致皮质结构异常，提示其在神经发育障碍中的潜在作用。

标题：O-GlcNAc代谢失衡与皮质畸形及多动症相关

作者列表：

  1. Florence Authier
  2. Asad Jan
  3. Islam Faress
  4. Christian Stald Skoven
  5. Iria Esperon-Abril
  6. Shagana Tharmakulasingam Balasubramaniam
  7. Kévin-Sébastien Coquelin
  8. Jens R Nyengaard
  9. Carsten Scavenius
  10. Benedetta Attianese
  11. Oscar G Sevillano-Quispe
  12. Simon Fristed Eskildsen
  13. Jesper Skovhus Thomsen
  14. Brian Hansen
  15. Daan MF van Aalten（含电子邮件地址）

所属机构：

  1. 丹麦奥胡斯大学分子生物学与遗传学系神经生物学部及DANDRITE研究中心
  2. 奥胡斯大学医院临床功能影像学中心（CFIN）
  3. 丹麦奥胡斯大学临床医学系核心分子形态学中心
  4. 丹麦奥胡斯大学生物医学系
  5. 英国邓迪大学生命科学学院细胞与发育生物学分部

文章版本信息：

eLife评估报告：

这项研究通过构建携带O-GlcNAc转移酶（OGT）C921Y突变的转基因小鼠模型，揭示了神经发育障碍的潜在机制。研究全面分析了小鼠的行为特征和脑结构，发现多动、冲动行为和学习记忆缺陷等表型，结合微计算机断层扫描和磁共振成像揭示了头骨尺寸缩小、小头畸形、皮质变薄和胼胝体发育不全等结构异常。机制研究显示O-GlcNAc代谢失衡与脑发育相关分子通路扰动有关。尽管研究证据因突变小鼠中OGT蛋白/RNA水平与先前研究存在差异而被认定为"证据强度不完整"，但仍为理解O-GlcNAc代谢在神经发育中的作用提供了重要基础。

摘要

O-GlcNAc转移酶（OGT）基因的错义突变已被证实与综合征型智力障碍（OGT-ID）相关，突显了蛋白O-GlcNAc糖基化修饰在脑功能中的重要性。但ID与潜在OGT功能异常（发育性、神经生理学性或两者兼具）的病理机制尚不明确。本研究对携带C921Y OGT-ID变异的啮齿动物模型进行了行为和脑结构综合分析。这些小鼠表现出多动、冲动和联想学习障碍。微计算机断层扫描和磁共振成像显示头骨尺寸缩小、小头畸形、皮质变薄和胼胝体发育不全。这些异常与前扣带皮层浅层出现的结节性皮质发育不良相关。定量蛋白质组学分析显示O-GlcNAc代谢失衡导致参与脑发育的特定分子通路紊乱。研究揭示了与O-GlcNAc代谢失衡相关的神经发育缺陷，并为探索OGT-ID机制和治疗提供了平台。

引言

智力障碍（ID）影响全球1-3%人口，特征为认知功能显著损害及适应和社交能力受损。人类大脑皮质（特别是新皮质）的发育异常是ID常见病因。新近发现的综合征型ID与位于Xq13.1染色体的OGT基因错义突变相关，该基因编码O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT），该酶催化核、胞浆和线粒体蛋白的丝/苏氨酸残基发生O-GlcNAc糖基化修饰。O-GlcNAc糖基化是唯二由两个酶调控的动态修饰：OGT催化添加和O-GlcNAcase（OGA）催化去除，与磷酸化等其他翻译后修饰需数百个"书写"和"擦除"酶不同。这种修饰通过调控转录激活、基因表达、应激反应和蛋白质稳态等过程响应生理变化。结构研究表明OGT由N端TPR结构域（参与底物识别和互作）及催化糖基转移酶结构域组成，后者还通过蛋白酶解激活转录共调节因子HCF-1（ID相关蛋白）。

OGT和OGA在脑中特别丰富，海马区O-GlcNAc水平最高。O-GlcNAc糖基化在神经元存活、发育和突触功能中起关键作用。全神经元敲除OGT会导致严重神经发育缺陷和早发性神经变性。黑质多巴胺能神经元或背根神经节外周神经元中删除OGT会诱导广泛性凋亡。突触蛋白质组学数据表明近20%的突触蛋白（包括ankyrin G、CaMKIV和GluA2）受O-GlcNAc修饰，动态调节兴奋性和传递。

目前17个致病性OGT基因错义突变已被鉴定，导致新描述的综合征型ID（OGT-ID，又称OGT先天性糖基化障碍）。该综合征常合并癫痫和自闭症谱系障碍（ASD）等神经精神疾病，这些疾病与局灶性皮质发育不良相关。除ID和适应不良行为，患者还表现出肌张力低下、颅面畸形、小头畸形、第五指内弯和发育迟缓。OGT变异分布于TPR和催化结构域，临床特征相似。这些观察提示O-GlcNAc代谢失衡可能影响神经发育过程和/或脑功能。但理解OGT-ID变异对脑发育的影响面临挑战，因小鼠Ogt基因敲除胚胎期致死。

在OGT-ID变异中，催化功能受损的C921Y变异研究最深入。该变异在丹麦健康非近亲家庭三个患病兄弟中鉴定，患者表现出发育迟缓、自闭症特征、骨骼异常和癫痫。功能研究显示OGTC921Y降低糖基转移酶活性，减少胚胎干细胞中Oct4、Sox2和碱性磷酸酶（ALP）表达。果蝇模型显示该变异降低发育期O-GlcNAc糖基化，可通过OGA遗传或药理抑制挽救。该变异破坏幼虫神经肌肉接头发育，缩短睡眠时间，通过OGA抑制可部分逆转。这些发现提示某些OGT-ID病理具有发育起源，但需脊椎动物模型解析发育和全脑效应。

本研究利用OGTC921Y小鼠模型揭示了多动、冲动和联想学习障碍等行为缺陷，结合结构研究发现头骨尺寸减小、小头畸形、皮质变薄和胼胝体发育不全。机制研究显示O-GlcNAc代谢失衡导致脑发育分子通路扰动。这些数据揭示了与O-GlcNAc代谢失衡相关的神经发育缺陷，并为解析OGT-ID机制和治疗提供了平台。

材料与方法

动物饲养

OGTC921Y小鼠模型按文献方法构建，维持在C57BL/6J背景（Janvier）。实验使用雄性OGTWT与雌性OGTC921Y/+交配产生的雄性小鼠。小鼠饲养在数字通风笼（Tecniplast）中，自由饮水和进食，12/12小时明暗循环。实验遵循ARRIVE指南和欧盟2010/EU法令，获得丹麦动物实验监察局许可（许可号：2022-15-0202-00135，2023-15-0201-01426，2020-15-0201-00421）。

非侵入性自发活动监测（DVC）

通过数字通风笼平台连续监测30-105天龄小鼠自发活动。该平台基于电容传感技术，使用12电极板监测动物运动。数据以每秒4次频率远程传输至DVC分析平台，可视化每日节律、累计活动指数（按分钟/小时/天）、明暗期活动、热图等。活动指数标准化为0%-100%任意单位，代表笼内总体活动。

行为评估

实验前每周处理动物，环境光强25-30 Lux。10周龄开始测试，14周龄结束。所有实验前适应环境30分钟。数据分析和视频量化采用盲法评估。样本量基于既往经验并经ClinCalc在线工具进行事后统计功效计算验证。

研究结果

OGTC921Y小鼠表现生后发育迟缓和多动

在患者中，OGT-ID变异与平衡困难、共济失调和肌张力低下相关。研究监测了OGTC921Y小鼠的体重变化，3-8周龄无差异，但9-20周龄体重增加显著降低（图1A）。生后35天起，OGTC921Y小鼠已显示笼内活动增加（图1B）。明暗期分析显示OGTC921Y

【全文结束】

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