蛋白粘附、标记与摧毁：PROTACs与MGDs的科学突破
传统药物研发聚焦于开发占据致病蛋白活性位点的抑制剂，但这种策略存在重大局限——约80%致病蛋白因缺乏特异性结合口袋而属于"不可成药"靶标¹'²。
靶向蛋白降解（TPD）技术通过小分子化合物诱导泛素化反应，利用细胞天然的蛋白酶体或溶酶体途径实现目标蛋白的定向清除，为突破该瓶颈带来革命性解决方案²。其中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）与分子胶水降解剂（MGDs）作为TPD领域的两大核心策略¹⁻³表现尤为突出。
PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）
典型的PROTAC分子由三个核心结构组成：靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶募集配体及连接两者的化学接头（图1）⁴'⁵。其作用机制在于通过桥接靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物，促进泛素从E2结合酶向靶蛋白的转移²'³。
当靶蛋白被多泛素化标记后，26S蛋白酶体即可识别并快速降解该蛋白（图2）。独特的催化特性使PROTAC在完成降解后能释放再生，实现低浓度下的持续作用¹'²。
发展历程与临床进展
自1999年概念确立以来，PROTAC技术历经重大革新：2001年首个肽基PROTAC-1诞生，2008年首个全小分子PROTAC 4问世并显著改善细胞渗透性8。沙利度胺靶标CRBN（2010年发现）和VHL（2012年发现）现已成为主流E3连接酶选择¹⁻³。
当前已有30余种异双功能蛋白降解剂进入临床试验：
- Bavdegalutamide（ARV-110）：靶向雄激素受体（AR），完成前列腺癌II期研究9
- Vepdegestrant（ARV-471）：雌激素受体（ER）降解剂，已进入ER+/HER2−乳腺癌NDA/BLA阶段²'¹⁰
- NX-2127：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）降解剂，在B细胞恶性肿瘤耐药治疗中展现疗效¹¹
现存挑战与优化策略
当前挑战包括：
- 分子量普遍＞700 Da，常超出"类药五规则"
- 细胞渗透性、代谢稳定性及药代动力学特性需改善
优化方案聚焦于接头与E3配体设计：
- 引入螺环、哌啶等刚性结构提升降解效率
- 开发苯基戊二酰亚胺（PG）衍生物和TX-16等新型E3配体4'12'13
分子胶水降解剂（MGDs）
MGDs作为单价小分子（区别于PROTAC的双价结构），通过诱导或稳定E3连接酶与靶蛋白的新型相互作用实现降解（图4）²'¹⁴。其作用机制涉及改变底物受体表面性质，促进"非天然"相互作用导致泛素化15。
优势与局限
优势特性：
- 符合"类药五规则"的更优药代动力学
- 无需靶蛋白结合口袋即可作用，拓展"不可成药"蛋白库¹'²
代表药物：
- 沙利度胺、来那度胺、泊马度胺已获批用于红斑结节、骨髓增生异常综合征等¹'²
- CC-90009（靶向GSPT1）与E7820（靶向RBM39）正在进行临床试验²'³
设计挑战包括作用机制不可预测、组织特异性差异及脱靶效应。最新策略通过在抑制剂中引入共价锚定基团，成功将部分分子转化为具有降解功能的MGDs¹⁻³'12'15。
未来展望
TPD技术通过彻底清除致病蛋白而非单纯抑制，正在重塑药物研发范式。当前研发方向聚焦：
- 扩展可用E3连接酶库（超越CRBN和VHL）
- 结合AI辅助设计提升代谢稳定性
- 多组学分析优化选择性与疗效
义翘神州等企业通过提供CRBN、VHL等重组E3连接酶及相关检测试剂，正加速新型降解剂的筛选与优化。这些技术突破有望为癌症等难治性疾病带来突破性疗法。
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