神经退行性疾病是由神经元进行性丧失引发的疾病，这种病理过程被称为神经变性。受损神经元可能最终导致其死亡。神经退行性疾病包括肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、多系统萎缩症、tau蛋白病和朊病毒疾病等。神经变性可在脑内多个神经回路层级发生，从分子到系统层面均有体现。由于目前尚无方法逆转神经元的进行性变性，这些疾病被认为无法治愈。不过研究显示，氧化应激和炎症是神经变性的两大主要诱因。生物医学研究发现这些疾病在亚细胞层面具有相似性，包括异常蛋白质聚集（如蛋白质病）和诱导性细胞死亡。这些相似性提示针对某一神经退行性疾病的治疗突破可能对其他疾病具有协同效应。
据估计，2019年全球约有5500万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将攀升至1.39亿人。
具体疾病类型
阿尔茨海默病
作为最常见神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）导致大脑皮层和特定皮层下结构的神经元和突触丢失，引起颞叶、顶叶及部分额叶和扣带回的明显萎缩。尽管投入巨资研发治疗药物，临床试验显示稳定有效的AD治疗策略失败率达99.5%。失败原因包括药物剂量不当、靶点无效、受试者选择偏差以及对AD病理生理学认识不足。当前AD诊断准确率有待提升，20%的病例存在误诊可能。
AD病理特征主要表现为β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）经γ分泌酶和β分泌酶切割产生。APP在正常神经元生长、存活和损伤修复中起关键作用。这些β淀粉样蛋白片段可自组装形成致密的细胞外斑块。
帕金森病
作为第二大常见神经退行性疾病，帕金森病（PD）主要表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳。其患病率在亚洲国家相对较低。PD的病理特征是黑质多巴胺能神经元死亡，路易小体内发现α-突触核蛋白与泛素复合物的异常聚集。研究发现，RAB1等参与蛋白质运输调控的缺陷可能与此病相关。α-突触核蛋白的轴突运输受损可能导致其在路易小体内的累积，其膜损伤作用也被认为是致病机制之一。
年龄是主要风险因素，SNCA、LRRK2、GBA和MAPT基因突变可导致遗传性PD。嗅觉功能障碍作为常见症状，其诊断价值仍存争议。肠道微生物组研究为PD诊断和治疗提供了新方向。
亨廷顿舞蹈症
亨廷顿舞蹈症（HD）是罕见的常染色体显性遗传病，由亨廷顿基因突变引发，表现为中型棘神经元丧失和星形胶质细胞增生。病变首先累及纹状体，继而影响额叶和颞叶皮层。突变亨廷顿蛋白形成的包涵体具有直接毒性，并通过损害分子马达和微管干扰轴突运输，导致BDNF等重要物质运输障碍。目前尚无有效改变疾病进程的治疗方法。
多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是中枢神经系统的慢性脱髓鞘疾病，由自身免疫攻击导致神经轴突髓鞘进行性丧失。其病理进展源于炎症发作，抗原如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白等释放引发自身免疫反应。约15%患者起病即呈渐进性病程，炎症反应导致灰质损伤的研究成为当前热点。EBV与HLA-DRB1*15:01等位基因可能影响免疫攻击强度，但非直接致病因素。
肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征是上下运动神经元进行性丧失。尽管初始症状多样，多数患者最终发展为全身骨骼肌无力。SOD1基因突变发现于家族性ALS患者，TDP-43和FUS蛋白聚集及C9orf72突变与散发性ALS相关。ALS早期诊断困难，Penn上运动神经元评分系统（PUMNS）通过28项标准评估上运动神经元负担，评分为0-32分，评分越高提示负担越重。
巴顿病
巴顿病是罕见致死性隐性遗传神经退行性疾病，始发于儿童期。其全球发病率约为十万分之一，北美NCL3型多在4-7岁发病，典型表现为运动障碍、癫痫、痴呆、视力丧失和寿命缩短。诊断需综合临床表现、眼科评估、脑电图和MRI结果，并通过基因和生化检测确认。
克雅氏病
克雅氏病（CJD）是朊病毒疾病，表现为快速进展性痴呆。变异型vCJD通过感染疯牛病牛肉传播。朊病毒蛋白在脑内聚集导致神经细胞死亡。
风险因素
衰老
衰老是最大风险因素。线粒体DNA突变和氧化应激共同促进衰老进程。约20-40%健康老年人存在认知功能下降，涉及工作记忆、空间记忆等领域。
感染
电子健康记录研究显示45种病毒感染可显著增加神经退行性疾病风险，包括感染后15年内风险升高。
发病机制
遗传学
多数神经退行性疾病由遗传突变引发，常见特征为CAG三核苷酸重复扩增，导致谷氨酰胺（Q）多聚体形成。这种三核苷酸重复障碍包括亨廷顿舞蹈症和脊髓小脑共济失调等9种疾病。
表观遗传学
FKBP5基因表达随年龄增长增加，与阿尔茨海默病的Braak分期和tau病理相关。
蛋白质错误折叠
多种疾病属于蛋白质病，如α-突触核蛋白在路易体疾病中的聚集，tau蛋白在神经原纤维缠结中的异常，以及朊病毒蛋白的病理聚集。
细胞内机制
蛋白质降解途径
泛素-蛋白酶系统和自噬-溶酶体途径是清除异常蛋白的主要机制。研究发现这些途径的功能障碍可能导致蛋白质聚集。
膜损伤
α-突触核蛋白可通过诱导膜曲率变化损伤细胞器膜结构。
线粒体功能障碍
氧化应激是所有神经退行性疾病的共同特征。神经元因高代谢活性和弱抗氧化防御机制易受氧化损伤。
DNA损伤
脑组织代谢消耗五分之一氧气，活性氧导致的DNA损伤随年龄积累，与阿尔茨海默病和帕金森病密切相关。
轴突运输
轴突肿胀和球状结构的异常提示轴突运输障碍可能是多种疾病的共同机制。
程序性细胞死亡
包括凋亡（I型）、自噬（II型）和胞质死亡（III型）三种形式。线粒体凋亡通路的激活是神经退行性疾病的重要机制。
转谷氨酰胺酶
该酶通过催化异肽键形成使异常蛋白交联，其在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症中均显示表达增强。
管理策略
动物模型研究
动物模型用于靶点验证，如普拉克索（Dimebon）临床试验失败案例显示模型与临床转化的挑战。
新兴研究方向
包括促进自噬清除蛋白聚集、调节泛素系统以及免疫疗法等。β分泌酶抑制剂作为阿尔茨海默病治疗靶点的研究正在进行。
结论
神经变性机制的共性特征为跨疾病治疗策略提供了理论基础。蛋白质异常聚集、线粒体功能障碍和炎症反应的深入研究将推动新疗法的开发。
【全文结束】