人类大脑衰老的单细胞转录组与基因组变化
研究背景
人类大脑前额叶皮层经历衰老时会发生影响认知功能的年龄相关变化。本研究通过单核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞全基因组测序（scWGS）和空间转录组技术，系统分析了从婴儿到百岁老人生命周期中基因表达和基因组变化。
核心发现
snRNA-seq识别出婴儿期特异的神经发育基因簇，同时发现跨细胞类型的核心稳态基因（如核糖体、转运和代谢相关基因）普遍存在年龄相关下调。神经元特异基因则保持表达稳定性，这一现象通过空间转录组技术得到验证。scWGS揭示了两种年龄相关突变特征：A1（T>C为主）与转录活跃区域正相关，A2（C>T为主）与基因抑制相关。神经元突变率与基因长度和表达水平呈负相关，且与衰老脑转录组景观相关。
关键机制
- 持家基因下调：涉及翻译、代谢、稳态的短链持家基因（如HSPA8、TUBA1A）在13种脑细胞类型中普遍存在年龄依赖性表达下降，且下调程度与基因长度呈负相关。核糖体蛋白基因（RPS3A、RPL26）在11种细胞类型中显著下调。
- 转录本长度效应：长基因在衰老神经元中更易维持或增强表达，而短基因（如持家基因）更易下调。这种长度依赖性在兴奋性神经元（R=0.59）比胶质细胞（R=0.35）中更显著。
- 突变模式差异：A1突变特征与SBS5高度相似（余弦相似度0.96），每年积累12.1个突变（R²=0.88），富集于活跃转录起始位点和增强子区域；A2特征与SBS30相似（余弦相似度0.82），主要见于婴幼儿神经元，富集于抑制性染色质区域。
技术验证
通过MERFISH空间转录组技术验证：
- 婴儿神经元正确层状定位（CUX2+ L2/3、RORB+ L4、HS3ST4+ L5/6）
- 核糖体蛋白基因（RPS3A等9种）在老年脑中普遍下调（p<0.05）
- 线粒体电子传递链基因（除复合物II外）协同下调
功能影响
- 少突胶质前体细胞（OPC）随年龄减少（p=0.013），而成熟少突胶质细胞增加（p=0.013）
- SST和VIP抑制性神经元标志物在老年人中显著下调（倍数变化-2.63和-1.46，p<2.2×10⁻¹⁶）
- 即刻早期基因表达在衰老神经元中下降（p<0.05）
研究意义
该成果揭示了大脑衰老的多维度机制：
- 短链持家基因突变积累导致代谢活性下降
- 长链神经元基因通过拓扑异构酶保护维持稳定性
- 突变特征A1反映转录偶联修复错误，A2关联发育期DNA损伤
这些发现为抗衰老干预提供了新的分子靶标，特别是在维持基因组稳定性和优化转录调控方面。
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