衰弱与痴呆症：因果关联？
保罗琳·安德森
2025年9月22日
身体衰弱与老年人群痴呆症风险显著升高密切相关，研究人员指出两者可能存在因果关系。在一项涵盖近49万英国生物银行参与者的分析中，研究者发现衰弱个体患痴呆症的风险是非衰弱同龄人的近三倍，而前衰弱者风险增加50%。
“我们已知衰弱与痴呆症高风险相关，但本研究提供了证据表明衰弱可能是痴呆症的实际诱因，”研究负责人、中国郑州大学公共卫生学院博士薄雅聪在新闻稿中表示。该研究指出遗传因素、免疫代谢功能及脑结构改变在衰弱与痴呆症的关联中起关键作用。“我们的研究进一步阐明了身体衰弱与痴呆症的关联机制，”研究者写道。
研究结果于9月17日在线发表于《神经病学》杂志。
早期识别至关重要
2021年全球约5700万人被诊断为痴呆症，预计到2050年将升至1.53亿。鉴于当前痴呆症治疗效果有限，研究者强调早期识别风险因素并深入理解其机制至关重要。衰弱作为一种生理储备下降、应激易感性增强的综合征，是否直接导致痴呆症及其涉及的生物学或神经机制尚不明确。
本项新分析纳入英国生物银行队列研究中489,573名基线无痴呆症的参与者，平均年龄57.03岁，女性占54.37%，白人占94.45%。参与者完成了健康、社会人口学及生活方式问卷，提供生物样本并接受体格检查。
研究者采用五个指标评估身体衰弱：体重减轻、疲劳感、身体活动不足、行走速度缓慢及握力降低。参与者被分为衰弱组（≥3项指标，4.6%）、前衰弱组（1-2项指标，43.9%）及非衰弱组（0项指标，51.5%）。
研究者评估了包括外周血细胞计数、血液生化标志物及代谢组学标志物在内的生物标志物，并通过脑部MRI分析灰质、白质及皮层下区域结构。同时评估痴呆症遗传易感性：多基因风险评分（PRS）分为高风险（第1五分位）或中风险（第2-4五分位），携带一个或两个ε4等位基因者被认定为APOE ε4携带者。
研究者调整了年龄、种族、就业状况、社会经济地位、教育水平、吸烟饮酒习惯、BMI及身体活动等因素。
潜在早期指标？
中位随访13.6年间共报告8900例痴呆症。校正后，前衰弱者痴呆风险增加50%（风险比[HR]，1.50；95%置信区间[CI]，1.44-1.57），衰弱者风险升高近三倍（HR，2.82；95% CI，2.61-3.04）。
痴呆风险随衰弱程度递增：衰弱评分1至5分对应的HR分别为1.37（95% CI，1.31-1.44）、1.91（1.80-2.04）、2.78（2.56-3.02）、3.06（2.67-3.50）和4.36（3.23-5.89）。
各衰弱指标均独立增加痴呆风险：体重减轻（HR，1.36；95% CI，1.29-1.44）；握力降低（HR，1.49；95% CI，1.42-1.55）；身体活动不足（HR，1.49；95% CI，1.42-1.55）；疲劳感（HR，1.55；95% CI，1.46-1.64）；行走速度缓慢（HR，1.82；95% CI，1.71-1.93）。
亚组分析显示，65岁以下人群的衰弱-痴呆关联强于65岁及以上人群，研究者认为这表明衰弱可能作为早期指标或生物标志物。敏感性分析证实了关联的稳健性。
研究者基于APOE-ε4状态和衰弱程度将参与者分为六组。相较于遗传风险最低的衰弱者（PRS评估），遗传风险最高的衰弱者痴呆风险显著升高（HR，3.87；95% CI，3.30-4.55）。衰弱且携带APOE-ε4者风险最高（HR，8.45；95% CI，7.51-9.51），远高于非携带者且非衰弱人群。
研究者采用双向孟德尔随机化（MR）分析探究衰弱与痴呆症的潜在因果关系。MR利用基因变异作为代理评估可干预暴露对健康结局的因果效应——本案例中为痴呆症。
前向MR分析旨在评估身体衰弱对痴呆症的因果效应：衰弱评分每增加1分，痴呆风险升高79%（比值比，1.79；95% CI，1.03-3.12；P=0.039）。反向MR分析结果表明痴呆症不太可能增加身体衰弱风险。
衰弱的因果作用？
研究者发现多个脑区在衰弱与痴呆症关联中起显著中介作用，包括右额极、左下顶叶、左楔前叶、缘上回、左中颞叶、左海马旁回、后扣带回、壳核及右下顶叶。“此观察支持身体衰弱与痴呆症可能存在共同神经生物学基础，”研究者写道。
研究者还评估了C反应蛋白、葡萄糖、载脂蛋白A、载脂蛋白B、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯等免疫代谢标志物。结果提示衰弱对痴呆风险的影响可能通过这些免疫代谢相关通路介导。
除神经解剖和免疫代谢因素外，其他通路也可能连接衰弱与痴呆症。例如，衰弱与抑郁症风险升高相关，而抑郁症可能是痴呆症的前驱症状；同时衰弱增加中风风险，后者是认知障碍的明确诱因。
尽管MR分析的稳健性和多重敏感性检验支持衰弱的因果作用，但研究者指出衰弱也可能反映早期病理生理变化。“我们不能排除衰弱仅是疾病进程早期变化标志物的可能性，”薄雅聪在新闻稿中表示。
研究局限性包括：五项衰弱指标中有四项基于自评，可能引入报告偏倚并低估衰弱效应；随访期间未收集衰弱数据，无法评估衰弱变化对痴呆风险的影响；通过医院和死亡记录识别痴呆症可能遗漏轻症患者、医疗资源获取受限者或未确诊即死亡者；此外，英国生物银行队列以白人为主，结果外推至其他种族群体受限。
及时重要的研究
应询评论时，迈阿密神经学家兼研究员沙欣·拉汉医学博士向医景医学新闻表示，该研究及时且意义重大。“本研究将衰弱确立为脑健康的新生命体征。若衰弱确实通过免疫和脑通路驱动痴呆症，那么预防痴呆症就等同于延缓生物衰老本身，”他表示。他补充道，该结果为将衰弱检测嵌入常规医疗提供了“真正机遇”，“这使我们能在认知衰退开始前数年进行干预。”
本研究获中国国家卫生健康委员会出生缺陷预防重点实验室、河南省人口出生缺陷预防重点实验室、中国博士后国际交流计划及河南省医学科技攻关计划资助。研究者声明无相关利益冲突。拉汉无相关利益冲突。
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