认知障碍和脑萎缩在新诊断侵袭性淋巴瘤患者接受标准化疗中的表现：规范性分析
目的： 癌症相关认知障碍(CRCI)可能影响侵袭性淋巴瘤患者的日常生活功能。尽管许多研究已探讨了CRCI涉及的神经基础，但大多数研究使用基于组的分析方法，可能掩盖个体差异。在本研究中，我们采用规范性分析来研究个体患者水平上认知功能和脑形态的纵向变化。
方法： 9名新诊断侵袭性淋巴瘤患者在化疗前和化疗后6-8周接受了神经心理学评估和解剖学磁共振成像。认知测试分数转换为T分数，≤30被归类为受损。使用新型CentileBrain工具在个体层面上计算上额回(SFG)和前扣带回皮层(ACC)皮层厚度和表面积的偏差，z分数低于-1.96和高于1.96分别被归类为低于正常值和高于正常值。
结果： 分析显示，不同受试者在不同时间点和结果指标上存在显著差异。3名参与者在化疗前和/或化疗后出现执行功能和言语记忆方面的认知障碍。CentileBrain结果显示，7名参与者在一个或两个时间点的SFG区域皮层厚度和/或表面积低于正常值，1名患者在ACC区域表现出低于正常值。没有任何参与者在任一区域的任一时间点表现出高于正常值。
结论： 我们的发现为开发针对淋巴瘤幸存者特定认知和神经特征的个性化干预措施提供了宝贵基础，为改善临床护理以减轻和缓解CRCI对长期生活质量的影响铺平了道路。
引言
侵袭性淋巴瘤是一种由恶性淋巴细胞快速增殖引起的癌症，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。最常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，据估计澳大利亚每年约有2000例患者(1)。诊断和治疗方法的进步提高了生存率(2)，5年生存率在74%至95%之间(3,4)，68-88%的个体保持稳定缓解(5)。然而，这也导致了越来越多的幸存者需要面对癌症及其治疗带来的身体和神经心理后遗症。
许多研究表明，患有侵袭性非中枢神经系统(non-CNS)淋巴瘤的人与一般人群相比，身体和情绪健康状况较差(6,7)。此外，研究表明这些人群存在癌症相关认知障碍(CRCI)(6,8)，这一术语用于描述可能在癌症治疗前、中或后出现的记忆、注意力、执行功能和处理速度等领域的功能受损，这些症状是由疾病及其治疗方法引起的(9)。尽管患病率在不同研究中有所差异，但研究表明13-70%的癌症幸存在治疗期间或之后经历认知功能障碍(10)。这些症状可能持续多年，对癌症幸存者的生活质量、职业和社会功能以及日常活动产生深远影响(9,11,12)。
CRCI通过主观自我报告和客观神经心理学评估进行测量，评估包括执行功能、记忆、注意力和处理速度在内的各种认知功能(13,14)。尽管在侵袭性淋巴瘤患者中进行的研究较少，但在乳腺癌和其他非CNS癌症群体中已进行了大量研究，确立了CRCI在广泛认知领域中的证据(9,14,15)。一些文献包括了血液系统恶性肿瘤患者(6,8,16-18)。横断面研究表明，与健康对照组或规范性数据相比，侵袭性淋巴瘤幸存者在化疗完成多年后的主观和/或客观认知功能显著较低(17,18)。最近，已进行了两项纵向研究，有助于理清癌症和化疗随时间的影响(6,8)。例如，Janelsins等人(8)观察到，与健康对照组相比，侵袭性淋巴瘤患者从化疗前到化疗后六个月在记忆、注意力和执行功能测试中表现出显著的认知下降。同样，Gates等人(6)发现，与健康对照组相比，侵袭性淋巴瘤患者在化疗前和化疗后6至8周在处理速度、执行功能、学习和记忆方面的表现显著较差。参与者还报告称，与对照组相比，他们的感知认知障碍对其生活质量产生了更大的影响，这一差异在化疗前和化疗后都明显。这突显了CRCI及其对侵袭性淋巴瘤患者生活质量的影响。
若干磁共振成像(MRI)研究试图阐明CRCI的神经基础。数据一致显示，癌症幸存者的灰质密度降低，同时白质微结构、脑激活和连接性发生改变(14,19-24)。这些MRI研究大多包括乳腺癌患者，采用横断面或回顾性设计(25-27)。然而，包括其他或混合非CNS癌症人群在内的几项纵向研究表明了类似发现(14,28-31)。例如，一项包含14项纵向研究的系统综述发现，非CNS癌症人群在化疗后额叶、顶叶和颞叶脑区的灰质密度有中等程度的变化(14)。虽然在基线时已观察到一些结构性差异，这些差异可能归因于疾病过程，但这些变化在化疗后往往变得更加明显(19)。尽管生物学机制尚不清楚，但化疗的神经毒性副作用——如DNA损伤、氧化应激、激素失调和炎症——被认为导致了神经解剖学变化(32)。事实上，有对照组的纵向研究表明，一些神经解剖学变化直接与化疗相关，而非癌症本身(19,33-35)。例如，解剖学MRI研究发现，接受化疗的乳腺癌幸存者在化疗后一个月额叶区域特别是额叶区域的灰质密度降低，而在未接受化疗的患者中未观察到显著变化(19,34)。
尽管在额叶区域一直观察到灰质密度降低，但这些区域中的确切亚区域在不同研究中有所不同(14)。为了更精确地了解这些解剖位置的变化，最近一项包含八项研究的体素元分析显示，接受化疗的癌症幸存者与非癌症对照组和未接受化疗的癌症幸存者相比，在右侧上额回(SFG)和右侧前扣带回(ACC)表现出显著降低的灰质密度(24)。有趣的是，这些区域灰质体积的减少已显示与客观和主观认知功能相关(14,19,26)。例如，Inagaki等人发现，在化疗后一年的癌症幸存者中，右侧SFG的萎缩越大，视觉记忆和注意力/集中能力越差，而扣带回皮层的萎缩与工作记忆较差相关(26)。尽管有这些发现，据我们所知，只有两项研究专门考察了血液系统恶性肿瘤患者脑体积的改变(29,30)。这些研究确定了从基线到造血干细胞移植(HSCT)后一年的神经解剖学变化，HSCT涉及高剂量化疗。患者表现出双侧中额回和左尾状核的灰质体积减少(30)，以及大脑扩散区域的平均和轴向扩散系数降低(29)。然而，这些研究缺乏真正的基线，因为他们之前接受了与HSCT方案无关的化疗。
尽管先前研究已推进了对癌症人群中灰质体积变化的认识，但关于皮层厚度和表面积作为脑萎缩不同测量指标的具体作用，人们了解较少(36-38)。皮层厚度和表面积代表皮层结构的不同方面：厚度与皮层柱内细胞密度相关，而表面积则与给定区域中这些柱的数量相关(39)。由于独特的遗传和环境决定因素，这两个指标受不同细胞过程的影响，表明影响皮层厚度变化的因素可能与影响表面积变化的因素不同(39,40)。此外，由于灰质体积是厚度和表面积的乘积，区分这些组成部分可以提供更具有生物特异性的关于脑萎缩模式的见解(41)。然而，研究癌症人群中皮层厚度和表面积变化的研究有限，已知只有三项研究使用了这些指标(37,38,42)。Wu等人(38)发现，与健康对照组相比，肺癌患者在化疗前皮层厚度显著降低，而这是化疗后进一步下降的唯一指标，而体积变化仅限于颞叶区域，表面积未观察到变化。相反，Mentzelopoulos等人(37)确定了化疗后多个脑区域皮层厚度和体积的减少，而Shiroishi等人(42)观察到不同区域的皮层厚度或表面积减少。这突显了分别检查皮层厚度和表面积的重要性，因为每个指标可能捕捉到当仅关注体积变化时可能被忽略的脑萎缩的独特方面。
尽管上述发现为癌症人群的认知和神经解剖学变化提供了有价值的见解，但它们基于组间比较(即患者与对照组)，可能掩盖了重要的个体差异(20)。传统的组分析不能充分反映个体患者身上发生的情况，也不能充分处理患者间的异质性。此外，临床医生需要在个体患者水平上进行诊断和预后推断。考虑到癌症幸存者人口统计学和临床特征的多样性，包括癌症类型、疾病阶段、治疗方案和化疗周期数等变量(23)，调查这些变化时使用规范性分析很重要。考虑到癌症幸存者人口统计学和临床特征的多样性，认知和神经影像学发现混合并不奇怪(23)。这种多样性反映在不同研究中观察到的受影响认知领域和脑区的异质性上(14)，以及发现只有一部分人在化疗后表现出认知下降(43-46)。因此，规范性分析有可能揭示组研究中未检测到的细微神经解剖学变化。具体而言，规范性建模可用于索引每个受试者偏离参考人群规范范围的程度(通过偏差或z分数)(47,48)。这种规范性建模框架通过将异常视为偏离已建立的健康范围而不是组间差异，明确地适应了个体间变异。具体来说，规范性建模使用来自大型对照队列的数据来学习表征整个队列的规范分布。规范性建模本质上旨在基于一组协变量(例如，年龄、性别等)预测反应变量(例如，感兴趣区域或其他神经影像衍生测量)的方差百分位数。尽管癌症人群中的规范性分析很少，但在精神病(49,50)和神经系统疾病(51,52)中已有新兴文献使用规范性分析。例如，Allen等人(50)使用了一种名为CentileBrain的新型开源工具，该工具为区域脑形态测量提供了规范性框架，由ENIGMA生命周期组通过对37,407名健康个体的样本开发(49,53)。使用CentileBrain，他们发现高风险精神病个体与典型发育组之间脑结构的偏离大多重叠，但在后来发展为精神疾病的个体中存在明显差异，表明可能是向精神病转化的早期标志(54)。本研究将使用CentileBrain进行规范性分析，以识别侵袭性淋巴瘤患者与典型脑结构的个体偏离。此外，我们将在个体患者水平上检查认知功能的变化。
我们的研究目标有两个。首先，我们将使用国际认知与癌症任务组(ICCTF)推荐的一系列综合客观神经心理学测试(10)，检查侵袭性非CNS淋巴瘤患者在化疗前和化疗后约6-8周的认知功能变化，与人口规范进行比较。我们假设个体参与者的认知测试分数将在两个时间点都偏离人口规范(6)，受影响领域中存在较大的个体间变异。其次，使用CentileBrain框架，我们将探索这些参与者从化疗前到化疗后6-8周皮层厚度和表面积的改变。我们预计，个体参与者额叶区域(包括SFG和ACC)(24)的皮层厚度和表面积值将在两个时间点都偏离规范组。
方法
研究设计
本研究呈现了来自一项更大规模纵向研究的MRI扫描分析，该研究探讨了化疗对侵袭性淋巴瘤患者认知的影响(55,56)。所有参与者均提供了书面知情同意。伦理批准由Austin Health(批准号HREC 55582/Austin-2019)和Deakin大学(DUHREC 2024-024)的人类研究伦理委员会授予。
参与者
我们包括了9名参与者(7名男性，2名女性)，年龄在29-78岁之间(平均值=60.00，标准差=14.75)，他们从澳大利亚墨尔本Austin Health的专业血液科招募。参与者必须满足以下纳入标准：(i)年龄超过18岁；(ii)新诊断为HL、DLBCL、伯基特淋巴瘤、转化性滤泡性淋巴瘤或3B级滤泡性淋巴瘤；(iii)入组时未接受过治疗，计划接受标准癌症治疗；(iv)英语流利；以及(v)记录的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态≤2。排除标准包括：(i)淋巴瘤中枢神经系统受累；(ii)既往或计划进行颅脑放疗；(iii)预期寿命<12个月；(iv)可能影响依从性或导致长期住院的任何医疗状况；(v)有过去或当前物质滥用史；或(vi)主要精神障碍(如精神分裂症)。表1提供了参与者临床和人口统计学特征的总结。
程序
参与者在两个时间点接受了MRI扫描和神经心理学评估：(i)在诊断时的化疗前；以及(ii)化疗完成约6-8周后。化疗前MRI扫描平均在癌症诊断日期后12.9天(标准差=9.8，范围3至29天)进行。化疗前神经心理学评估平均在诊断日期后13天(标准差=10.9，范围0至29天)进行。化疗后MRI扫描平均在化疗完成日期后7.8周(标准差=4.7，范围3至15周)进行。化疗后神经心理学评估平均在化疗完成日期后9周(标准差=7.3，范围3至26周)进行，这符合标准临床实践。
神经心理学评估
使用一系列神经心理学测试来评估认知功能，符合ICCTF的建议(10)。认知领域包括：(i)通过韦氏成人智力量表修订版(WAIS-R)的数字广度测试注意力/工作记忆(57)；(ii)通过连线测试(TMT)A部分测试信息处理速度(58)；(iii)通过TMT B部分(58)和Stroop颜色和文字测试(SCWT)(59)测试执行功能；(iv)通过霍普金斯言语学习测试修订版(HVLT-R)(60)测试言语学习和记忆；以及(v)通过控制性口语联想测验(COWAT)(61)测试言语流畅性。表2详细概述了神经心理学测试。
MRI数据获取
MRI采集使用位于Austin Health的3T西门子Magnetom Skyra扫描仪和64通道相控阵头线圈进行。该研究是更大规模多模态MRI研究(55,56)的一部分，包括解剖MRI扫描(T1加权和T2 FLAIR)、扩散加权成像(DWI)和静息态fMRI。我们的研究重点是使用三维磁化准备快速梯度回波(MPRAGE)获取的解剖T1加权MRI扫描，参数如下：1mm各向同性体素；重复时间(TR)=2,300ms；回波时间(TE)=2.98ms；体素大小=1.0mm³；视野(FOV)=256mm；翻转角=9°；192层；1.0mm层厚；256×256矩阵；采集时间(TA)=5′43″。MRI扫描在两个时间点进行(见程序)；然而，一名参与者由于疾病进展相关的痛苦退出了化疗后MRI扫描。
MRI数据处理
我们使用内部协议对原始扫描进行了质量评估。具体来说，所有T1加权图像都使用Mango Viewer(版本4.0.1)进行视觉检查，以检查与运动相关的伪影，如重影和条纹，以及其他质量问题，如信号不均匀性和敏感性伪影。所有扫描都通过了质量评估。
结构图像使用FreeSurfer图像分析套件7.4.1版(
感兴趣区域
感兴趣区域(ROIs)基于先前文献选择，显示这些皮层区域在癌症患者中易受影响(14,20,23,24)。具体而言，我们从Desikan等人(62)中选择了以下六个皮层区域，右侧和左侧ACC的尾部、右侧和左侧ACC的喙部以及右侧和左侧SFG(见图1中的皮层ROIs)。对于每个ROI，计算了皮层厚度和表面积。
统计分析
对于神经心理学测试分数的规范性分析(目标1)，原始测试分数使用已发表的规范数据转换为T分数，根据年龄、性别和教育程度进行调整。如果参与者的T分数≤30，则将其归类为在特定认知测试中"受损"，对应于低于规范平均值2个标准差(10)。
对于脑形态的规范性分析(目标2)，我们使用了由ENIGMA生命周期组开发的CentileBrain框架(49)。CentileBrain是一个开源网络门户(
结果
如图2-4所示，我们在9名参与者中观察到不同时间点和结果测量之间存在显著的个体间变异。在执行功能和言语学习与记忆领域观察到认知功能受损。皮层厚度的低于正常值比表面积更明显，在SFG中比在ACC中更明显。以下是作为个体案例呈现的每位参与者的详细结果。
参与者1
47岁男性，诊断为2A期HL，接受6个周期的ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪)化疗方案治疗。化疗前，观察到执行功能受损(SCWT文字，T=25；颜色，T=30)。化疗后，执行功能受损持续存在(SCWT颜色，T=29)，并在言语学习和记忆方面变得明显(HVLT保留，T=27)。化疗前和化疗后均观察到左、右SFG的皮层厚度低于正常值(z=-2.43，p=0.015；z=-2.93，p=0.003和z=-2.08，p=0.038；z=-2.56，p=0.010)。
参与者2
66岁男性，诊断为1A期3B级滤泡性淋巴瘤，接受6个周期的R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)化疗方案治疗。化疗前后，所有认知测试得分均在正常范围内。六个脑ROI的z分数在两个时间点也均在正常范围内。
参与者3
69岁男性，诊断为1A期DLBCL，接受7个周期的R-CHOP和2个周期的高剂量鞘内MTX(鞘内甲氨蝶呤)化疗方案治疗。两个时间点的所有认知测试得分均在正常范围内。然而，化疗前，他表现出左、右SFG的皮层厚度低于正常值(z=-2.00，p=0.046；z=-2.22，p=0.026)。化疗后，双侧SFG的皮层厚度恢复正常，处于正常范围内。然而，右SFG的表面积被确定为低于正常值(z=-2.12，p=0.034)。
参与者4
78岁女性，诊断为4A期DLBCL，接受6个周期的Mini R-CHOP化疗方案治疗。两个时间点的所有认知测试得分均在正常范围内。然而，化疗前，右SFG的皮层厚度被确定为低于正常值(z=-1.98，p=0.048)。由于疾病进展，未进行化疗后的MRI扫描。
参与者5
72岁男性，诊断为1A期DLBCL，接受2个周期的R-CHOP化疗方案治疗。化疗前后均表现出言语学习和记忆方面的认知功能受损(化疗前：HVLT延迟回忆，T=19；保留，T=19；化疗后：HVLT延迟回忆，T=19；保留，T=19)。化疗前，所有脑区域z分数均在正常范围内。然而，化疗后，右SFG的表面积被确定为低于正常值(z=-2.17，p=0.030)。
参与者6
29岁男性，诊断为4B期HL，接受4个周期的Esc-BEACOPP(强化BEACOPP：博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松)化疗方案治疗。两个时间点的所有认知测试得分均在正常范围内。化疗前，六个脑ROI的z分数也均在正常范围内。然而，化疗后，左、右SFG均表现出皮层厚度低于正常值(z=-2.10，p=0.036；z=-2.20，p=0.028)。
参与者7
60岁男性，诊断为2A期DLBCL，接受4个周期的R-CHOP化疗方案治疗。化疗前，他在言语学习和记忆方面表现出认知功能受损(HVLT延迟回忆，T=30)。化疗后，他的言语学习和记忆功能恢复正常，所有认知测试分数均在正常范围内。化疗前，右尾部ACC的皮层厚度(z=-1.98，p=0.048)和右SFG(z=-2.19，p=0.029)，以及右喙部ACC的表面积被确定为低于正常值(z=-1.99，p=0.047)。化疗后，右尾部ACC的皮层厚度恢复正常，然而右SFG的皮层厚度(z=-3.17，p=0.002)和右喙部ACC的表面积(z=-1.98，p=0.048)保持低于正常值。此外，左SFG的皮层厚度被确定为低于正常值(z=-2.65，p=0.008)。
参与者8
63岁女性，诊断为1A期DLBCL，接受3个周期的R-CHOP化疗方案治疗。化疗前后所有认知测试得分均在正常范围内。六个脑ROI的z分数在两个时间点也均在正常范围内。
参与者9
56岁男性，诊断为2B期DLBCL，接受3个周期的R-CHOP化疗方案治疗。两个时间点的所有认知测试得分均在正常范围内。然而，化疗前，左SFG的表面积被确定为低于正常值(z=-2.11，p=0.035)。化疗后，左SFG表面积的值恢复正常，处于正常范围内。然而，右SFG的表面积被确定为低于正常值(z=-1.99，p=0.047)。
讨论
我们的创新研究采用规范性分析来检查侵袭性淋巴瘤患者的认知功能和脑形态的纵向变化。如预期，观察到认知功能受损和皮层厚度及表面积低于正常值，参与者和时间点之间存在相当大的变异。尽管存在这种异质性，但观察到一些共同点。具体而言，在执行功能和言语学习与记忆领域观察到认知功能受损(在一小部分患者中)。此外，皮层厚度的低于正常值比表面积更明显，在SFG中比在ACC中更明显。
认知功能受损主要在执行功能和言语学习与记忆测试中观察到，这与先前关于侵袭性淋巴瘤患者的研究不符，后者涉及更广泛领域的功能受损，包括处理速度、注意力/工作记忆和言语流畅性(6,8,17)。这种不一致可能归因于我们用于定义认知障碍的严格标准(ICCTF指南)，导致其他领域中的轻微障碍未被检测到。支持这一观点的是，一项包含13项研究的荟萃分析发现，只有执行功能和记忆(从七个认知领域总计)显示出化疗治疗的癌症人群功能受损的证据(13)。这表明这些领域可能在研究中更一致地受到影响，而其他领域可能表现出更细微的变化。
特别是，言语学习和记忆可能容易受到CRCI的影响，因为我们发现在我们患者的一小部分中(参与者1、5和7)，这些是最常受损的认知领域。然而，尽管只有这个小亚组，但其他血液系统恶性肿瘤患者研究(29,64)支持了这一点，这些研究表明言语学习和记忆在治疗前和治疗后都特别容易受损。例如，Correa等人发现，与健康对照组相比，人们在接受造血干细胞移植(HSCT)前和HSCT后一年表现出显著较差的言语记忆表现——HSCT涉及高剂量化疗方案——而其他认知领域仅在HSCT后一年受到影响(29)。同样，Syrjala等人发现，虽然注意力和处理速度等其他认知功能显示出恢复迹象，但言语回忆从HSCT后80天到HSCT后五年持续受损(64)。总体而言，这表明言语学习和记忆可能由于癌症和化疗神经毒性累积影响的共同作用，对这一人群中的损伤特别敏感。
为了解CRCI的潜在神经基础，我们观察到SFG和ACC中的低于正常值。这与大量研究表明非CNS癌症人群中额叶区域的神经解剖学改变一致(23,24,65)。然而，尽管我们的大多数参与者在SFG中表现出低于正常值，但只有一名患者被发现ACC中存在低于正常值(该患者在言语学习和记忆方面也表现出认知功能受损)。考虑到Niu等人(24)的元分析发现，在所有非CNS癌症研究中，接受化疗的癌症人群在右侧ACC和SFG中表现出灰质密度降低，而在乳腺癌研究的亚分析中仅发现右侧SFG，这很有趣。这表明额叶区域的改变可能有所不同，SFG可能更一致地受到影响，而ACC中的变化可能更易变，取决于癌症类型、患者特征或治疗因素。
类似地，皮层厚度的低于正常值比表面积更明显，表明前者可能更容易受到化疗或癌症相关因素的影响。测量皮层厚度和表面积的MRI研究有限，大多数研究关注灰质体积或密度。然而，Wu等人最近一项研究在肺癌患者接受化疗前和化疗后2-4个月评估了皮层厚度、表面积和体积(38)。他们观察到参与者化疗前额叶、颞叶和顶叶区域的皮层厚度显著降低，而体积显著减少仅限于颞叶区域，表面积未发现差异。此外，只有皮层厚度在化疗后显著下降，而表面积和体积保持不变(38)。这表明文献中指出的灰质体积变化可能主要是由皮层厚度而非表面积引起的。考虑到皮层厚度和表面积受不同细胞过程和遗传起源影响(39,40)，而灰质体积是这两个测量的乘积，这是合理的(41)。因此，我们的研究结果扩展了先前的研究，表明灰质体积的变化可能主要由皮层厚度的变化而非表面积驱动，强调了单独检查这些变量以了解癌症及其治疗涉及的机制的重要性。
尽管观察到的损伤类型和低于正常值有一些重叠，但认知功能和神经解剖学轨迹随时间存在很大变异。一些参与者在化疗前表现出认知障碍或低于正常值，化疗后6-8周恢复正常，另一些仅在化疗后表现出障碍，还有一些两者都表现出。先前研究同样注意到了认知结果随时间的多样性(66)。例如，Jansen等人发现，33%的乳腺癌参与者在化疗后表现出显著的认知下降，而17%在认知功能上表现出显著改善(66)。这种模式突显了CRCI及相关脑变化的个体特定演变，这可能受到复杂因素的相互作用影响，包括预先存在的脆弱性、治疗效果和恢复机制。
临床上，参与者和时间之间的异质性强调了在管理CRCI时个性化方法或规范性分析的重要性。与可能忽略个体间变异的组级分析不同，规范性分析允许在个体水平上精确表征认知和神经解剖学变化，捕捉人们可能经历的独特下降和恢复轨迹(20)。鉴于我们的研究中观察到的认知障碍和神经解剖学变化的高度变异性，这一点至关重要；一些参与者在特定领域(如执行功能或言语记忆)表现出缺陷，而其他人则未显示任何障碍。使用这些个性化档案，临床医生可以开发专门设计以满足每个人独特需求的干预措施。事实上，证据表明，基于组的项目，如认知康复项目(67)和基于正念的减压项目(68)，可以显著改善接受过化疗的癌症幸存者的认知功能。我们在同一人群中的先前定性研究探讨了参与者在新诊断侵袭性淋巴瘤和快速开始治疗相关的高度压力时期对综合认知评估的体验。研究确定了以下对参与者很重要的因素：尽量减少数据收集的要求；包括服务中的临床医生；任务被视为内在有趣；在整个过程中提供富有同情心的支持(69)。我们的结果表明，将此类项目量身定制以满足个人需求可能进一步改善结果。此外，我们的研究证明了在评估癌症患者时使用CentileBrain的价值。该程序为临床医生提供了关于个体水平上任何结构性脑变化的信息。这些信息可能有助于早期识别CRCI风险较高的人群，从而实现更及时和量身定制的干预，以减轻或缓解认知下降(70)。
尽管如此，本研究有几个局限性需要解决。本研究包括少量侵袭性淋巴瘤患者。需要指出的是，本研究的目的是进行个体化规范性分析，以评估每个个体患者偏离规范的程度。此外，37,407名健康个体的大型参考队列样本使我们能够识别反映可能具有临床相关变化的独特偏离模式。我们的结果支持在未来研究中使用规范性分析，使用足够大的侵袭性淋巴瘤样本以捕获脑形态的病理变异性。其次，随访期仅限于化疗后约6-8周(治疗后评估时间存在一些变异性)。这段时间可能错过了可能发展或解决的长期认知或神经解剖学变化的检测。鉴于SFG中的灰质体积已被证明与化疗后时间呈正相关，表明该区域可能逐渐恢复，这一点尤其相关(24)。此外，McDonald等人报告称，虽然一些脑区域在化疗后一个月到一年之间显示出恢复迹象，但其他区域并未显示，突显了不同脑区恢复的变异性(71)。同样，据报道，癌症幸存者的言语回忆和执行功能等认知功能在治疗后长达五年仍保持受损(64,72)。因此，未来研究应将随访延长至化疗后至少一年，以更好地捕获侵袭性淋巴瘤幸存者的长期认知和神经解剖学变化，鉴于他们不断增加的长期生存率。尽管如此，本研究在这一研究不足的癌症人群中获取化疗前数据方面是独特的，为侵袭性淋巴瘤及其治疗的早期影响提供了关键见解。
本研究的第三个局限性是依赖于认知功能的客观测量(10)。主观报告，如患者报告的认知担忧(例如，癌症治疗功能评估-认知功能[FACT-Cog]量表)(73)可能提供更敏感和早期的认知变化指标。对于高功能个体来说，这尤其相关，他们通常在客观测量检测到认知功能下降之前报告认知担忧(74)。因此，未来研究应结合客观和主观评估，以充分捕获客观测试单独无法揭示的患者体验的复杂性(10)。
最后，由于我们强烈的解剖学先验假设，我们的神经影像分析仅限于特定感兴趣区域，从而可能忽略了可能受癌症及其治疗影响的其他脑区域。这是一个重要的局限性，因为研究表明癌症人群中的认知变化不仅限于这些(额叶)区域。例如，Li和Caeyenberghs发现其他额叶区域(如中额回)以及其他颞叶和顶叶区域的灰质密度降低，表明这些区域也可能在CRCI中发挥作用(14)。因此，未来研究应包括一系列脑区域，以提供对CRCI神经基础的更全面理解。
结论
本研究通过使用规范性分析探索从化疗前到化疗后的认知功能和神经解剖学变化，在理解侵袭性淋巴瘤患者CRCI方面取得了重大进展。与传统的基于组的研究不同，这种方法允许详细检查个体变异，揭示可能被忽略的认知障碍和脑结构变化的不同轨迹。CentileBrain规范数据的使用进一步增强了检测皮层厚度和表面积细微变化的敏感性，提供了对CRCI神经基础的更具生物特异性的理解。研究对皮层厚度和表面积的关注特别新颖，突显了化疗对这些测量的不同影响，并强调了在今后研究中考虑两者的必要性。此外，包括治疗前数据提供了对这一人群可能发生的早期神经解剖学和认知变化的更深入理解。总体而言，这些见解为开发针对淋巴瘤幸存者特定认知和神经特征的更个性化干预措施提供了宝贵基础，为改善临床护理以减轻和缓解CRCI对长期生活质量的影响铺平了道路。
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