摘要
背景 心房颤动（AF）与显著的发病率和死亡率相关，其中缺血性中风是主要死亡原因。确定可改变的风险和保护因素可能有助于降低AF患者的中风发生率。
方法 本伞形综述评估了观察性研究和随机对照试验（RCTs）的荟萃分析，以评估AF患者中风和短暂性脑缺血发作（TIA）的风险与保护因素之间的关联。观察性关联使用Ioannidis框架进行分级。来自RCTs的关联以及RCTs荟萃分析中的非随机化基线因素使用GRADE（推荐评估、制定与评价分级）进行评估。复合风险评分作为风险分层工具单独总结。
结果 共纳入35项研究，包括23项观察性研究的荟萃分析（报告45个关联）和22项RCTs的荟萃分析（基于超过7,276,000名参与者的24个关联）。在观察性研究中，只有高水平的N末端前脑钠肽（NT-proBNP）为中风风险提供了令人信服的证据。既往中风/TIA和年龄（65-74岁）也与中风相关，得到高度提示性证据支持。在非随机化因素的荟萃分析中，女性性别、肾衰竭、非阵发性AF和2型糖尿病是具有中等到高证据水平的风险因素。然而，其他公认的风险因素（如高血压和血管疾病）虽与中风相关，但仅得到弱证据支持。
结论 尽管中风是AF最严重的并发症，但本伞形综述显示，只有少数风险因素得到高水平证据支持。我们的研究结果证实，升高的NT-proBNP、年龄和既往中风是AF患者可信的中风风险因素。然而，高血压和血管疾病等证据较弱的风险因素需要进一步研究以明确其实际影响。
引言
心房颤动（AF）是全球最常见的持续性心律失常，在成年人中患病率高。AF与显著的发病率和死亡率相关，其中中风是重要的死亡和致残原因。口服抗凝剂的使用显著降低了中风风险，但也伴随着明显的出血风险。
公认的AF中风风险因素包括心力衰竭、动脉高血压、高龄、糖尿病、短暂性脑缺血发作（TIA）/中风史和血管疾病。这可归纳为CHA₂DS₂-VA风险评分，与其前身CHA₂DS₂-VASc风险评分一起，是目前指南中指导AF患者抗凝治疗的最常用评分。然而，该评分未考虑其他潜在风险因素，如生物标志物N末端前脑钠肽（NT-proBNP）、节律控制治疗（抗心律失常药物和导管消融）、AF模式或AF负担，这些因素均与中风风险相关但尚未用于临床实践。
对AF中风风险和保护因素证据的全面评估可指导治疗决策。然而，许多基础研究相对较旧，且CHA₂DS₂-VA评分从未表现出优于中等的区分能力。此外，尚未有全面努力系统总结、评估和分级这些风险因素的证据。
本研究旨在使用伞形综述方法评估和综合当前关于AF患者中风风险和保护因素的证据。伞形综述此前已应用于各种临床领域，基于样本量、关联强度和潜在偏倚对主题上可用荟萃分析的证据进行分级。
方法
本荟萃分析的伞形综述遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析首选报告项目）报告指南和MOOSE（流行病学观察性研究荟萃分析）指南。本研究方案已在PROSPERO注册（CRD42023471263）。
数据选择、搜索策略和选择标准
对四个电子数据库（PubMed、Web of Science、Cochrane系统综述数据库和Cochrane对照试验中央登记册）进行了全面系统搜索，时间从建库至2023年11月6日，以识别评估AF患者中风或TIA风险与风险或保护因素之间关联的观察性研究或随机对照试验（RCTs）的荟萃分析。此外，我们手动筛选了所有合格荟萃分析的参考文献列表以识别任何进一步相关研究。
两名研究人员（AK和EC）独立搜索数据库，并评估资格标准。同两名研究人员获取文章并进一步检查其资格。可能的分歧通过咨询另一名研究人员（DT）解决。
纳入同行评审的观察性研究荟萃分析（队列、病例或嵌套病例-对照研究设计）或RCTs，测量AF患者中风风险的任何保护或风险因素之间的关联。当同一主题有多个荟萃分析时，优先选择包含更多原始研究的荟萃分析。编译并报告了所有相关结局和亚组分析。
排除标准包括：（1）采用上述以外的研究设计（即横断面研究）；（2）缺乏系统综述和研究或RCTs选择的研究；（3）研究AF患者中风的遗传风险和保护因素；（4）非英文发表的研究；（5）定量分析数据不足的研究；或（6）提供除OR、HR、风险比（RR）以外的效应估计值（如均值差异）的研究。
数据提取和质量评估
两名研究人员（AK和EC）独立从每个合格荟萃分析中提取数据。任何差异通过共识解决。收集的每个研究变量包括第一作者姓名、标准标识符（DOI）、期刊、研究设计、发表年份、纳入的原始研究数量、样本量和评估因素。对于每个组成研究，收集了第一作者姓名、发表年份、研究设计、包括暴露和非暴露人群在内的总样本量以及风险估计值（如HR、OR和RR及其95% CI）等变量。使用AMSTAR2工具（多重系统综述评估工具）由两名研究人员（AK和EC）评估纳入荟萃分析的方法学质量。两名研究人员（AK和EC）进行偏倚风险评估，并由另外两人（DT和DV）检查。
数据合成与分析
从每个荟萃分析中提取每个已识别关联的效应大小（ES），并使用随机效应模型和限制最大似然方差重新计算汇总效应大小及其95% CI。使用I²统计量检查研究间异质性。采用Egger回归不对称检验评估小规模研究效应偏倚。通过使用新的过度统计显著性检验和统计显著性比例检验计算过度显著性偏倚（ESB）。
将复合临床评分（CHA₂DS₂-VASc/CHADS₂/ATRIA）作为风险分层工具验证单独总结在表格中。
数据分析使用"metaumbrella: Umbrella Review Package for R"（V.4.2.2）进行。将p值<0.05视为具有统计学显著性。
按照先前研究，将观察性研究的关联基于证据强度分为五级：令人信服（I类）、高度提示性（II类）、提示性（III类）、弱（IV类）和不显著（NS）。
将相同确定性分级（高/中/低/极低）应用于随机干预性荟萃分析和试验队列中非随机化基线因素的分析。判断考虑了偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，使用metaumbrella包中实施的GRADE算法。该方法保持一致的确定性量表，同时避免对非随机化暴露产生RCT级别证据的印象。每个分析从"高"评级开始，当预定义标准表明存在发表偏倚（Egger检验）、不一致性（I²）、不精确性（低统计功效）或研究局限性（偏倚风险）时，降级一到两级。
使用校正覆盖面积（CCA）和Jaccard百分比指标评估荟萃分析之间的重叠。
结果
文献搜索
首先，在MEDLINE/PubMed数据库中确定了1491篇出版物。去除重复项并筛选标题和摘要后，剩余93篇文章。随后，经全文评估，排除了58篇文章。最终，35项荟萃分析纳入最终分析。其中，23项评估观察性研究并包括45个关联，而22项评估RCTs，涵盖24个关联。我们将风险评分的荟萃分析总结在单独表格中。正如预期，作为聚合多个预测因子的工具，更高阈值与更高中风风险相关；这些发现反映预测性能而非任何单一成分的因果推断。
总体而言，两个流中的CCA均轻微（观察性1.18%；RCT 0.50%）。然而，少数因素集群显示>10%重叠。
观察性研究的荟萃分析
纳入荟萃分析的中位研究数量为6（IQR=4-11），中位样本量为24,407.5（IQR=16,002-118,985），中位事件数为2,885（IQR=659-8,569）。
根据AMSTAR2，纳入的观察性研究荟萃分析的方法学质量被评定为高1例、中5例、低9例、极低8例。
在观察性研究的荟萃分析中，45个研究关联中的32个（71%）在随机效应模型下显示名义上统计学显著效应（p≤0.05），其中11个（24%）达到p值<10⁻⁶。23个关联（51%）表现出显著异质性（I²>50%），仅10个关联（22%）的95%预测区间排除了零值。
在19个关联（42%）中，最大研究的效应大小显示名义上统计学显著效应（p≤0.05）。最后，7个关联（16%）检测到小规模研究效应，10个（22%）检测到ESB。
应用证据可信度标准，仅1个（2%）关联呈现令人信服的证据（I类）：高NT-proBNP值。另外4个关联（8.9%）对特定风险因素显示高度提示性证据（II类）：65-74岁年龄范围、既往中风或TIA病史、BNP或NT-proBNP值升高以及与低风险CHA₂DS₂-VASc评分相比的低风险抗凝和AF风险因素（ATRIA）评分。5个关联对风险因素（如年龄≥75岁、CHA₂DS₂-VASc≥2、与高风险CHA₂DS₂-VASc评分相比的高风险ATRIA评分、女性性别和心力衰竭）具有提示性。最后，其他关联对保护因素（包括早期节律控制（与速率控制治疗相比，在AF诊断后12个月内开始的抗心律失常药物或导管消融）、高身体质量指数和与非阵发性AF（NPAF）相比的阵发性AF）显示提示性证据。其余19个（42%）具有统计学显著性的风险或保护因素与中风风险之间的关联证据较弱，而13个关联（29%）无证据。CHA₂DS₂-VASc评分和ATRIA评分反映工具性能，而非独立风险因素。
试验队列中非随机化基线因素的分析
根据AMSTAR2，试验队列预后荟萃分析的方法学质量被评定为中3例、低6例、极低9例荟萃分析。在关联中，中位研究数量为3（IQR 2-6.5），中位样本量为25,804（IQR 6,809-101,908），中位病例数为848（IQR 185-3,377）。总体而言，11/17（65%）关联在p<0.05时名义上显著，9/17（53%）在p<0.001时显著。在报告I²的15个关联中，6/15（40%）存在显著异质性（I²>50%）；在此子集中未检测到小规模研究效应。对于确定性，使用GRADE，2个关联被评为高（总体女性性别；维生素K拮抗剂（VKA）上的女性），4个为中（高NT-proBNP、糖尿病、估计肾小球滤过率<60、NPAF），其余显著信号为弱/极弱；其余无统计学显著性。根据AMSTAR2，纳入的RCT荟萃分析质量被评定为中4例、低6例、极低12例。
随机对照研究的荟萃分析
当将RCT荟萃分析限制在暴露被随机化的研究时，仅有两个关联可用：药物速率与节律控制以及导管消融与非消融/药物治疗。第一个关联不显著，而后者显示弱GLE。
讨论
据我们所知，这是首个跨69个风险和保护因素检查AF患者中风/TIA风险和保护因素的伞形综述，在超过7,276,000名参与者中识别出44个显著关联。仅高NT-proBNP水平在观察性研究荟萃分析中显示与中风有显著关联，并在RCT荟萃分析中显示中等证据的非随机化因素。
值得注意的是，CHA₂DS₂-VASc评分中包含的公认风险因素（如高血压、血管疾病和心力衰竭）对中风关联显示弱证据。同样，CHA₂DS₂-VASc=1也显示弱相关；然而，这反映工具性能而非个体风险因素。相比之下，NT-proBNP（令人信服的证据）和NPAF（中等证据）等因素在当前风险评分中未被考虑。
高NT-proBNP水平是中风最强的风险预测因子，OR 1.82（95% CI 1.46至2.29）。NT-proBNP与中风风险相关，独立于其他风险因素和状况，包括通常NT-proBNP升高的持续性AF。因此，NT-proBNP测量可改善CHA₂DS₂-VA评分之外的风险分层，可能是AF中改进中风预测的新工具。
在我们的研究中，AF中缺血性中风的最强预测因子之一是高龄。我们的分析显示，应用更高年龄截断值显著增加OR，从65-74岁个体的2.14（95% CI 1.86至2.47）到85岁以上个体的6.87（95% CI 6.33至7.45）。有证据表明，年龄≥55岁可能也是亚洲AF患者的中风风险因素。然而，尽管有强有力的支持证据，AF老年患者接受口服抗凝（OAC）治疗的可能性较低。此外，老年患者（≥75岁）在OAC与安慰剂RCTs中代表性不足。尽管年龄是不可改变的风险因素，但在做出抗凝决定时仍是一个重要考虑因素。
AF类型与其与中风风险的关联一直存在争议。瑞典队列报告显示，阵发性和NPAF的AF患者中风发生率相似。然而，包括ARISTOTLE和ROCKET-AF在内的多项大型RCTs显示，与阵发性AF患者相比，NPAF患者中风风险更高。这些数据与本研究结果一致；NPAF以中等证据水平提高中风风险，荟萃分析包括RCT数据。
AF女性患者的中风风险更高，在RCT荟萃分析中得到高GLE支持，在观察性合成中得到提示性证据支持。VKA特异性关联仅限于VKA治疗背景，未推广到直接作用口服抗凝剂（DOAC）治疗人群。此外，最近研究表明，女性性别是AF相关中风的风险修饰因子而非独立风险因素。因此，在最近的欧洲心脏病学会AF指南中已从CHA₂DS₂-VASc评分中移除。男女之间中风风险的差异可归因于年龄较大和心血管护理差异，突显了全面风险因素管理的重要性，特别是在老年AF女性中。值得注意的是，全国登记数据和DOAC试验汇总分析表明，当抗凝充分时（无论是DOACs还是维持治疗范围内时间≥65%的VKA治疗），女性的额外中风风险消失。这支持女性性别主要反映可改变因素（如治疗不足和合并症）而非内在生物学风险的观点。
另一个在RCTs中显示中风风险增加且GLE中等的有趣因素是AF患者的肾功能损害。AF患者的肾功能损害与中风风险增加相关，与心力衰竭、高血压、高龄和糖尿病等既定因素相当。慢性肾病可能通过各种生理机制加剧促血栓形成状态，从而加剧AF中的中风风险。
值得注意的是，CHA₂DS₂-VA评分中包含的几个公认风险因素（如高血压和血管疾病）对这些关联的支持证据较弱。这些发现的解释可能是它们基于较旧的研究，或因为中风和高血压等合并症可能共存。一些使用孟德尔随机化设计的研究表明高血压等因素与中风之间可能存在因果关系。然而，根据我们的结果，除年龄外，需要更多数据为CHA₂DS₂-VA风险因素提供更有力的证据。
确定AF患者中风最重要的风险和保护因素对适当治疗至关重要。当前指南推荐使用CHA₂DS₂-VA评分。该风险评分及其前身（CHA₂DS₂-VASc）在增加AF患者中风预防治疗方面发挥了重要作用。然而，总有改进空间。虽然CHA₂DS₂-VA评分的某些组成部分（如年龄≥65、既往中风/TIA）得到强有力证据支持，但其他（如高血压、血管疾病）荟萃分析支持较弱。纳入额外生物标志物（如NT-proBNP）或AF类型（NPAF）可能改善中风风险分层。
本荟萃分析伞形综述虽全面，但有若干局限性。首先，我们的纳入取决于搜索截止时间存在的荟萃分析。几个合理的AF-中风决定因素仍无AF限制性荟萃分析，特别是累积AF负担、心房结构/功能标志物和炎症/促血栓形成生物标志物。其次，我们的质量分级反映荟萃分析设计（观察性、RCT或RCT队列中非随机化因素），而非单个关联的随机化或非随机化性质。非随机化因素的关联虽在RCT数据集中估计，但因暴露未随机化而使用GRADE作为观察性证据分级。应相应解释。第三，主要分析结果可能受各种未识别协变量影响，可能导致结论偏差。第四，针对不同年龄组、性别、抗凝剂使用和AF类型的有意义亚组分析仅在个别荟萃分析提供足够数据时单独解决。第五，纳入荟萃分析质量各异。虽然大多数评为"令人信服"或"高"的关联来自获得足够AMSTAR2评级的综述，但从较低评级综述得出的发现可靠性较低，应谨慎解释。这突显了随着更高质量系统综述的出现重新评估证据基础的必要性。第六，尽管进行了Egger小规模研究效应检验，但发表偏倚风险仍然存在，因为具有非显著或阴性结果的研究可能未发表或未在搜索中捕获。第七，分级系统只能指示系统偏倚，但无法证明其性质和程度。最后，我们的分析评估了个别风险因素，CHA₂DS₂-VA评分的区分性能和临床有效性超出本伞形综述范围。尽管总体CCA轻微，但我们观察到少数主题集群（配对>10%重叠）存在非微不足道的重复，在解释精度时应谨慎。
结论
中风是AF最危险的并发症。本研究显示，只有少数风险和保护因素与中风/TIA的关联得到高水平证据支持。高NT-proBNP具有令人信服的观察性证据（试验队列分析中为中等），65-74岁年龄和既往中风/TIA具有高度提示性，NPAF显示中等证据。早期节律控制和阵发性AF显示提示性保护关联。若干CHA₂DS₂-VA组成部分（如高血压、血管疾病）支持较弱，需要重新评估。纳入NT-proBNP和AF表型可能改善当前评分之外的风险分层。
【全文结束】