摘要
背景与目的
心血管衰老是生理储备进行性丧失的过程，受环境与遗传风险因素影响，导致多种器官损伤累积。肥胖与过早衰老相关，但人体体脂分布的影响尚不明确。本研究旨在确定性别依赖的脂肪表型对心血管衰老的影响。
方法
分析英国生物银行21,241名参与者的21,241名参与者数据。采用机器学习从126个体脂成像特征（包括血管功能、心脏运动和心肌纤维化）预测心血管年龄，计算预测年龄与实际年龄的差值（年龄差）。通过全身体成像评估脂肪体积和分布，使用多变量线性回归分析脂肪表型与心血管年龄差的关联（年龄和性别为协变量），报告β系数及95%置信区间。采用两样本孟德尔随机化评估因果关联。
结果
内脏脂肪组织体积（β=0.656，95%CI 0.537-0.775，P<0.0001）、肌肉脂肪浸润（β=0.183，95%CI 0.122-0.244，P=0.0003）和肝脂肪分数（β=1.066，95%CI 0.835-1.298，P<0.0001）是男女心血管年龄差的最强预测因子。腹部皮下脂肪（β=0.432，95%CI 0.269-0.596，P<0.0001）和腰脂肪质量（β=0.983，95%CI 0.64-1.326，P<0.0001）仅在男性中与年龄差增加相关。基因预测的臀部脂肪显示与年龄差降低相关。
结论
体脂分布的共有特征和性别特异性模式均与心血管衰老的保护性改变和有害改变相关，提示脂肪组织分布和功能是延长健康寿命的关键干预靶点。
引言
肥胖是一种慢性复杂疾病，其特征是过量脂肪沉积损害健康。全球43%的成年人超重，男女比例均衡，且患病率持续上升。肥胖与遗传风险、环境和社会心理因素相关。具有相似BMI的人群可能有截然不同的代谢和心血管疾病风险谱，表明肥胖相关心血管并发症的风险不仅与总体质量有关，更受脂肪分布差异影响。内脏脂肪增加不良结局风险，促进全身和血管炎症，并与代谢异常独立相关。
作为脂肪组织功能障碍的全身综合征，肥胖可视为加速心血管衰老的炎症过程，两者共享遗传、表观遗传、免疫和代谢机制。近期研究表明，成像和生理参数可用于评估加速生物学衰老的环境与遗传风险因素，揭示受炎症、组织弹性和促纤维化通路基因调控的复杂器官衰老网络。机器学习技术可通过预测心脏和循环系统的多成像表型偏差评估衰老。然而，心血管衰老的性别二态性驱动因素尚不明确，女性在绝经前可能维持更好的细胞和分子衰老机制。性激素调节营养感知、代谢和脂肪沉积，男性倾向内脏脂肪积累，女性则主要在下半身沉积脂肪。性别特异性脂肪分布对心血管衰老的影响尚未明确，但可能是肥胖相关风险的重要可调节中介。
本研究采用机器学习技术，基于多心血管成像特征预测生物年龄，使用"年龄差"表达个体心血管系统相对于标准人群的衰老程度。通过全身体脂成像表型、循环生物标志物和性激素评估，分析20,000余名中年男女脂肪分布与心血管衰老的关系。
方法
研究概述
英国生物银行包含500,000名40-69岁社区居民，2006-2010年招募。所有参与者均签署知情同意书（批准号：11/NW/0382）。研究包括心血管疾病患者，反映衰老风险暴露的累积效应（访问号：40 616）。
研究方法概览（图1）：使用预训练模型从126个体脂成像特征（血管功能、心脏运动、心肌纤维化）预测心血管年龄，计算预测年龄与实际年龄的差值。结合身体成像数据评估脂肪体积和分布，包括内脏脂肪、腹部皮下脂肪、肌肉脂肪浸润、肝质子密度脂肪分数、总腹部脂肪、腰脂肪质量和臀部脂肪质量，以及躯干和全身体脂质量。
心脏成像分析
采用标准化心脏磁共振成像（CMR）协议，使用西门子1.5T扫描仪获取二维回顾性门控电影成像。短轴电影成像包含从左心室基底到心尖的连续切片，长轴成像包括两腔和四腔视图。电影序列包含50个心脏相位，平均时间分辨率为31毫秒。进行升主动脉和降主动脉横断面电影成像。使用改良Look-Locker反转恢复（ShMOLLI）序列在单次屏息中获取原生T1映射。所有成像表型均进行质量控制。
心血管年龄预测
使用预训练模型预测心血管年龄，该模型基于5065名无心脏、代谢或呼吸疾病的健康个体（BMI<30 kg/m²）的成像表型训练。采用CatBoost机器学习算法，通过所有心脏成像表型联合分析估计年龄。将初始心血管年龄差与实际年龄进行线性回归，通过斜率和截距确定偏移量，修正预测年龄。该模型能独立预测结局和年龄相关疾病，反映衰老的因果特征，并与衰老修饰因子相关。
体脂分析
使用双回波Dixon Vibe成像协议对腹部和体脂进行评估，生成水和脂肪分离数据。采用AMRA Researcher软件分析体脂组成。使用英国生物银行多序列MRI和双能X射线吸收法（DXA）数据获取腰和臀部脂肪质量。采用梯度回波协议获取肝质子密度脂肪分数（LMS Dixon方法），分析三个15mm肝实质感兴趣区域的脂肪分数、铁浓度和校正T1（cT1）。
结果
体脂与实际年龄的性别相关性
共纳入21,241名参与者，女性具有更多腹部皮下脂肪（8.3±3.5 L vs. 6.0±2.5 L，P<0.0001）、肌肉脂肪浸润（7.9±1.9% vs. 6.9±1.7%，P<0.0001）和臀部脂肪（4.8±1.6 kg vs. 3.6±1.2 kg，P=0.0001），而男性具有更多内脏脂肪（5.1±2.3 L vs. 2.8±1.5 L，P<0.0001）、腰部脂肪（2.8±1.2 kg vs. 2.3±1.2 kg，P=0.0002）和全身体脂质量（23.9±8.6 kg vs. 20.1±7.0 kg，P<0.0001）。女性肌肉脂肪浸润每十年增加11.7%，男性增加9.8%。男性内脏脂肪年龄增长更快（每十年8.2% vs. 女性5.3%）。腹部皮下脂肪每十年下降约5%。
心血管年龄差与体脂表型关联
内脏脂肪（P<0.0001）、肌肉脂肪浸润（P<0.0001）和肝脂肪分数（P<0.0001）均与男女心血管年龄差增加相关。男性腰脂肪增加年龄差（P<0.0001），而绝经前女性臀部脂肪与心血管年龄差降低相关（P=0.0011），绝经后女性无此关联（P=0.441）。BMI是显著但较弱的预测因子，显示加速衰老与总体质量无关。男性内脏脂肪与年龄差关联更强（P<0.0001），腹部皮下脂肪和躯干脂肪在男女间影响方向相反。
孟德尔随机化分析
采用17、14和25个遗传工具验证体脂与心血管年龄差的因果关联。反方差加权两样本孟德尔随机化显示臀部脂肪具有潜在保护作用（β=-0.96，95%CI -0.39至-1.52，P=8.7×10^-4），而内脏和腹部皮下脂肪无显著关联但影响方向相反。
循环生物标志物关联
心血管年龄差与载脂蛋白B、总胆固醇和直接LDL胆固醇正相关（P<0.0001），HDL胆固醇与年龄差降低相关（P=0.0071）。NMR代谢组学显示年龄差增加与极低密度脂蛋白颗粒、糖蛋白乙酰基和单不饱和脂肪酸增加相关，而HDL颗粒直径、极大HDL游离胆固醇和二十二碳六烯酸降低相关。男性雌二醇（E2）水平增加心血管年龄差（P<0.0001），绝经前女性E2水平降低心血管年龄差（P=0.0001）。
讨论
肥胖独立于其他风险因素导致心血管疾病，在动物模型中通过促纤维化和炎症因子上调导致心脏和循环系统加速衰老。本研究显示人体脂肪分布可能导致心血管系统过早衰老，性别表型差异调节此过程。研究强调内脏脂肪和皮下脂肪分布在调节生物年龄中的核心作用，提示靶向脂肪组织功能的新型治疗在延长健康寿命中的潜在价值。
脂肪组织作为代谢活跃的器官系统，通过分泌细胞因子、趋化因子和激素调控多种生物功能。内脏脂肪与胰岛素抵抗、局部和系统炎症及血脂异常相关。研究显示女性内脏脂肪体积为男性的54%，皮下脂肪比男性高38%。中年人群全身体脂稳定，但肌肉脂肪浸润进行性增加，内脏脂肪轻度上升，皮下脂肪下降。这些年龄相关变化涉及脂肪库再分布、细胞组成改变及脂肪细胞前体功能下降。
BMI作为年龄差的弱预测因子，反映加速衰老不取决于总体质量。BMI在性别间存在偏倚，过度标记正常脂肪质量女性为超重，反之男性亦然。这些观察凸显BMI的局限性，提示基于MRI的体成分分析或准确替代评估可个性化临床风险预测。
内脏脂肪、肝脂肪和肌肉脂肪浸润预测男女年龄差增加。内脏脂肪通过分泌炎症细胞因子和生物活性肽促进过早大脑衰老，可能与心脏血管加速衰老存在共享机制。糖蛋白乙酰基（数年炎症累积标志物）与加速衰老相关。关键性别差异体现在女性臀部脂肪分布对衰老的保护作用，以及遗传决定的大腿脂肪对心血管衰老的潜在因果关联。大腿脂肪与心血管疾病风险负相关，可能通过分泌增强胰岛素敏感性的脂联蛋白介导，但该机制仍待明确。
雌激素优先促进大腿脂肪沉积而非内脏脂肪，并独立保护动脉粥样硬化和内皮功能障碍。雌二醇在器官系统衰老生物学中起关键作用，绝经前女性心血管衰老减缓可能通过脂肪依赖和心脏保护机制介导，支持激素替代疗法在女性心血管衰老调节中的潜在作用。
研究观察到人类内脏脂肪促进心脏血管衰老，支持靶向脂肪组织功能的新兴治疗在延长健康寿命中的潜在作用。GLP-1受体激动剂不仅降低糖尿病患者的内脏和肝脂肪，还抑制衰老相关的促炎介质。热量限制和运动可提供独立于体重减轻的健康益处。ERK、AMPK和mTORC1通路代表可调节的衰老关键靶点。抗IL11治疗可能通过重活化脂肪组织年龄抑制的代谢功能延长健康寿命。新兴疗法如SGLT2抑制剂和线粒体解偶联剂可能调节脂肪组织促衰老效应。
研究存在局限性：英国生物银行人群以欧洲血统为主，缺乏社会经济劣势群体；横断面设计无法评估个体内轨迹；缺乏外部验证；无法评估动脉粥样硬化相关斑块；直接测量VO2max和饮食药物影响待完善。孟德尔随机化存在样本重叠可能引发的偏倚。
综上所述，在以中年白人为主的队列中，性别依赖的脂肪表型与心血管衰老相关，提示脂肪组织分布和功能是延长健康寿命的潜在干预靶点。
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