最近，伦敦玛丽女王大学的研究人员开展的一项研究揭示了细胞控制衰老的新机制。通过使用简单的裂殖酵母模型，科学家发现Rapalink-1这种药物（目前正作为潜在抗癌药物进行临床试验）可通过在细胞代谢中创建反馈循环来延长寿命。该研究为阐明药物、食物和肠道微生物如何影响长寿开辟了新视角。
解锁TOR通路
本研究的核心是雷帕霉素靶蛋白（Target of Rapamycin，简称TOR），这是调控细胞生长、代谢和衰老的关键激酶。该通路存在于几乎所有生物体中，从酵母到人类。TOR通过两个主要复合物发挥作用：TORC1促进细胞生长和蛋白质合成，TORC2维持细胞活力和形态。过度活跃的TORC1已被证实与癌症、代谢疾病及衰老相关疾病有关。
雷帕霉素是一种广泛使用的TORC1抑制剂，数十年来已证明可在酵母、蠕虫、果蝇和小鼠中延长寿命。一种更新颖且更具特异性的药物衍生物是Rapalink-1。它将雷帕霉素的活性与另一种竞争性ATP抑制剂结合，形成双位点分子，从而更精准地靶向TORC1。
为观察Rapalink-1对衰老的影响，科学家用该药物处理酵母细胞，并将其生长和基因表达与雷帕霉素处理的细胞进行比较。他们记录了细胞的生长情况、分裂前的大小以及停止生长后的存活时间。
Rapalink-1影响裂殖酵母中TORC1相关过程并延长寿命。（CREDIT: Communications Biology）
独特的衰老特征
雷帕霉素和Rapalink-1均抑制细胞生长并促使酵母在更小尺寸时分裂。然而，Rapalink-1留下了一个显著特征：它并未快速关闭细胞分裂，而是引发更细微、长期的生长偏离。它还将酵母细胞静止期存活时间延长至接近雷帕霉素的效果，证实其作用主要通过TORC1实现。
在分子层面，Rapalink-1将蛋白质合成量减半，并触发细胞节约能量的调整。其中一个名为Gaf1的因子（通常在细胞内自由移动）在药物处理后直接迁移至细胞核——这是TORC1抑制的典型标志。这些变化表明药物有效关闭了TOR的促生长活性，使细胞专注于修复和维护。
绘制基因反应图谱
为确定哪些基因使细胞对药物敏感或抵抗，科学家对数千种酵母突变体施用Rapalink-1并观察其生长。在药物存在时生长不良的细胞通常缺乏蛋白质合成或线粒体功能相关基因；而生长更好的细胞则具有自噬、回收或营养感知方面的突变——这些过程在压力条件下对细胞至关重要。
对基因表达的深入分析显示，Rapalink-1相比雷帕霉素引发更广泛的全局性变化。近200个基因活性增强，其中许多与液泡运输、小分子代谢和跨膜运输相关。四个核糖体组装和tRNA代谢基因被显著关闭。超过500个基因以雷帕霉素未见的方式被Rapalink-1调控，表明该药物靶向了雷帕霉素之外的其他生物通路。
Rapalink-1的全基因组筛选指向内体-液泡-溶酶体网络在TOR依赖性寿命调控中的重要性。（CREDIT: Communications Biology）
研究发现一个意外转折：Rapalink-1显著激活了三个胍基丁胺酶基因——agm1、agm2和agm3的表达，这些酶将胍基丁胺降解为腐胺，二者均属于精氨酸代谢过程。这一发现暗示这些酶可能在调控寿命方面具有新功能。
胍基丁胺代谢轴：生长与长寿的平衡
为验证这一假设，研究人员敲除了酵母中的单个胍基丁胺酶基因。所有突变体寿命均短于正常细胞，而缺乏两个以上胍基丁胺酶基因的细胞衰老更快。Rapalink-1仍能延长其寿命，但部分情况下效果减弱。
研究人员随后直接向酵母添加胍基丁胺或腐胺。出人意料的是，每种分子单独使用均延长了寿命，表明这些代谢物帮助细胞维持低水平的TORC1活性。经任一物质处理的细胞存活期显著延长，印证了精氨酸降解通过所谓“胍基丁胺代谢轴”被导入Rapalink-1调控的同一长寿通路。
进一步基因图谱绘制揭示了该系统如何整合进TOR网络。缺乏胍基丁胺酶基因的细胞TORC1活性更高、体积更大、快速生长相关蛋白产量更多，且应激信号更少，使其代谢保持在“生长模式”。但当胍基丁胺酶存在并活跃时，它们充当刹车机制，抑制TORC1活性。
基因表达分析揭示雷帕霉素和Rapalink-1处理后涉及时间性衰老的新基因。（CREDIT: Communications Biology）
研究人员推断，当TORC1被抑制（无论是营养匮乏还是药物处理）时，细胞会增强胍基丁胺酶活性以回收精氨酸。此举旨在生成维持细胞处于低生长、高存活状态的化合物，从而促进长寿。
关联饮食、微生物与衰老
首席作者查拉姆波斯·拉利斯博士及其团队指出，这些发现可能远超酵母范畴。TOR、精氨酸代谢和多胺存在于几乎所有物种中，包括人类。“通过证明胍基丁胺酶对健康衰老至关重要，我们发现了代谢调控TOR的新层面——这一机制可能在人类中保守存在，”拉利斯博士表示。
鉴于胍基丁胺存在于食物中并由肠道细菌生成，该研究也可能揭示饮食和微生物组在衰老中的作用。胍基丁胺补充剂已上市，但拉利斯博士警告勿随意使用。“在将胍基丁胺用于促进生长或延长寿命前需谨慎，”他表示，“我们的结果表明其治疗效果取决于人体精氨酸通路的上下文依赖性运作。在某些情况下，它甚至会引发特定疾病。”
该研究表明代谢、细胞应激与寿命间存在平衡：过度活跃的TORC1虽促进扩张却缩短寿命；水平过低则细胞无法维持基本功能。胍基丁胺反馈系统似乎维系着这一平衡。
裂殖酵母中胍基丁胺和腐胺的全基因组适应性筛选及其对时间性寿命的影响。（CREDIT: Communications Biology）
研究的实际意义
这一发现有望改变研究人员应对衰老和疾病的方式。Rapalink-1作为一种较温和的工具，可更精确地界定TORC1活性，使科学家能比使用雷帕霉素更特异性地识别调控衰老的基因和代谢物。
鉴于TORC1在癌症、糖尿病和神经退行性疾病中的主导作用，该研究指向将TOR靶向药物与营养或微生物组疗法结合的新治疗方案。
若相同网络在人类中占主导地位，通过饮食、肠道健康或药物控制胍基丁胺水平，未来或可促进健康衰老和代谢健康。
与此同时，酵母作为一种强大模型表明，即使最基础的生物体也蕴含关于生命维持机制的精妙秘密。
研究成果已在线发表于《通讯生物学》期刊。
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