新研究发现，与骨骼发育相关的关键细胞信号在衰老过程中异常增强，导致骨骼脆弱。由纽约大学格罗斯曼医学院领导的研究表明，在衰老的骨骼干细胞中阻断称为Notch的信号通路，可引发"显著增加"的骨质量，并恢复衰老导致的骨愈合能力丧失。
研究聚焦于具有多向分化潜能的未成熟干细胞。骨骼组织在成年后仍保留干细胞库，这些细胞可分化为修复受损组织的替代细胞。骨髓中的骨骼干细胞和祖细胞(SSCPs)既能转化为成骨细胞，也能分化为脂肪细胞。
既往研究显示，随着骨骼组织衰老，这些细胞更倾向于分化为脂肪细胞而非骨细胞，使骨骼更易发生骨折。然而，这一过程的信号机制此前尚不明确。
发表于《Bone Research》的最新研究通过单细胞RNA测序技术，发现小鼠SSCPs在衰老过程中Notch信号通路异常激活，促使细胞向脂肪化方向分化。当研究人员通过基因工程使小鼠缺失Notch信号链中的关键蛋白Nicastrin后，干细胞重新转向成骨方向，骨形成能力"甚至超过年轻小鼠水平"。
由于Notch信号涉及众多细胞通路，直接作为药物靶点风险较高。研究团队进一步锁定其下游的Ebf3蛋白，该蛋白可作为更安全的药物靶点。研究通讯作者Philipp Leucht教授指出："我们的发现揭示了骨骼干细胞在衰老过程中Notch信号异常的机制，阻断该信号可预防年龄相关的骨骼退化。通过调控Ebf3靶点，未来可能开发出治疗骨质疏松的新疗法。"
该研究团队开发了一种单细胞RNA测序技术，发现衰老过程中SSCPs的Notch信号显著升高。这种基因测序技术可精确解析DNA转录为RNA过程中的分子变化，揭示衰老相关基因表达异常。研究发现Notch相关基因的异常激活，可能与癌症和衰老过程中发育机制的异常重启有关。
研究第一作者Lindsey Remark博士指出："这项发现为通过调控干细胞下游效应因子治疗骨质流失提供了新思路。作为骨科外科的新锐研究者，我们正在深入解析骨骼干细胞命运决定的分子机制。"
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