药物发现导论
克劳德·科恩（Synergix）撰写
摘要
本章作为药物发现的系统性导论，首先回顾了从古代自然疗法到现代理性药物设计的发展历程。重点探讨了以下突破性技术革新：计算机模拟技术（in-silico）、药物发现流程创新、合理药物设计策略、研发主体演变及化学学科的核心作用。最后展望了当前与未来药物研发的主要方向。
篇幅：183页（约4小时阅读）
更新时间：2011年7月
前置要求：无
从药物起源到现代发展
古代疾病的治疗尝试
自古以来人类通过摄入或外敷天然物质治疗疾病，这种尝试建立在直觉和经验观察基础上。
古代文明的药物使用
最早记录的药物制剂由植物、动物或矿物制成，最早可追溯至中国古代、印度与地中海文明。
公元前5-4世纪：希腊时期
希波克拉底首次否定疾病源于超自然力量，主张利用自然治愈力。他将医学与哲学、宗教分离，建立独立学科体系，被誉为"医学之父"。
公元2世纪：罗马时期
盖伦（Galien）提出四元素理论，认为人体由地、水、气、火构成，并含四种体液。疾病源于体液失衡，延续希波克拉底医学体系，并将鸦片用于止痛。
13世纪：阿拉伯学派
阿维森纳（Avicenna）、伊本·拜塔尔（Ibn-al-Baytar）等学者作出重大贡献。伊本·拜塔尔在其著作《Kitab al-Jami fi al-Adwiya al-Mufrada》中记载了2000余种药物。
13世纪：首家药房
13世纪出现首批药房，制备销售草药制剂。早在8世纪中叶，巴格达已建立最早的药房雏形，为人类提供从破伤风到肿瘤的各类治疗。
16世纪：药学科学兴起
瑞士医生兼化学家帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）主张放弃炼金术求金，转用化学制备药物。1542年德国出现首部药典，记载药品清单及制备使用说明。
16世纪：印度与美洲海上航线
新航线开辟带来茶叶、咖啡、可可、金鸡纳（奎宁）等新物质，开启药物治疗新纪元。
18世纪：首个疫苗
1796年英国外科医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发现牛痘预防天花，奠定疫苗原理。90年后路易·巴斯德（Louis Pasteur）发展出狂犬病疫苗。
19世纪：药物给药方式
早期药丸经消化道排出后被重复使用。法国医生查尔斯·普拉瓦（Charles Gabriel Pravaz）于1853年发明空心针管，开创静脉注射时代。
19世纪：化合物分离
进入天然产物成分解析阶段，开展有机合成研究。氯醛、氯仿、阿司匹林、水杨酸盐和奎宁等药物相继发现。
19世纪：手术镇痛
1842年乙醚、1847年氯仿作为麻醉剂应用，显著提升手术效率并减轻患者痛苦。
19世纪：新型药物类别
苯酚作为抗感染剂，水合氯醛成为首个合成镇静催眠药。硝酸甘油发现具有肌肉松弛作用（后用于心脏治疗）。醋氨苯胺（解热镇痛）、糖精（人工甜味剂）、苯佐卡因（首种局部麻醉剂）陆续问世。
20世纪：保罗·埃尔利希的开拓性工作
1910年保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）开发胂凡纳明治疗梅毒，成为首个靶向杀灭特定病原体的合成药物。其高通量筛选方法沿用至今。
20世纪：磺胺类抗菌染料
1930年代含磺胺基团的偶氮染料显示抗链球菌活性。首个代表药物为普罗明（Prontosil），后续大量磺胺类似物被合成测试。
20世纪：维生素认知
维生素缺乏症在19世纪末20世纪初被证实。日本海军士兵因食用精米导致严重脚气病，精米去除的硫胺素（维生素B1）成为关键发现。
20世纪：抗生素时代
1928年亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素，但未完成人体试验。1939年牛津大学团队成功提纯后，1940年代在美国实现大规模生产，诺曼底战役中拯救无数生命。
20世纪：植物源抗菌剂
1940年代中后期发现链霉素、氯霉素和四环素等植物源抗生素。美国生物化学家塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）发现链霉素并创立"抗生素"术语。
20世纪：肾上腺皮质激素发现
1930年代爱德华·肯德尔（Edward Calvin Kendall）发现肾上腺皮质激素，获1950年诺贝尔奖。默克公司的刘·萨雷特（Lew Sarett）设计可的松实用合成路线，1949年商业化生产。
20世纪：非甾体抗炎药（NSAIDs）
1960年代NSAIDs类药物问世，以阿司匹林、布洛芬、萘普生、伏他林为代表，具有共同苯基乙酸结构特征。
20世纪：关键转型发现
20世纪后半叶出现众多药物类别（示例列表展示部分）。
20世纪：重点项目案例
凝血因子Xa抑制剂
基于3D结构设计新型强效抑制剂
胃动素拮抗剂
运用3D药效团模型开发调节胃肠动力的口服小分子
COX-2抑制剂
1999年获批的万络（Vioxx）因增加心脏病风险2004年退市
旋转酶抑制剂
基于FK506结构开发高亲和力抑制剂
20世纪：从药房到工厂
19世纪末20世纪初大型制药公司成立。瑞士巴塞尔周边地区出现具有消毒特性的染料工厂，霍夫曼-罗氏、山德士、汽巴-嘉基（后合并为诺华）等龙头企业诞生于此。
革命性技术变革药物研发
重大成就
以下变革赋予现代药物发现全新维度：
药物-受体识别机制
三维结构匹配原理揭示疾病分子机制，指导新药开发
生物靶点概念巩固
重组技术拓展靶点范围，当前约600种蛋白质（酶、离子通道、受体）作为工业靶点
基因重组与克隆技术
1990年代重组技术推动生物技术产业诞生。首次在细菌中表达人生长抑素，开启结构生物学时代
基因组序列破译
人类基因组计划识别疾病相关靶点，助力预防与治疗
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学与核磁共振解析超60,000种生物大分子结构
合成化学自动化
自动化技术使化合物合成效率提升10倍，加速药物发现进程
高通量筛选（HTS）
自动化系统可一次测试10-20万化合物，组合化学与HTS优化先导化合物
研发自动化
计算机辅助实验室自动化提升各环节效率，包括基因组学、色谱分析、毒理测试等
计算模拟技术成熟
高性能工作站与X射线技术推动分子建模发展，成为核心研发工具
计算机模拟技术革新
技术爆发
计算机催生in-silico技术，构成现代药物发现核心
分子编码：2D/3D数据库
标准化分子结构存储、检索与比对
分子编码发展
1960年代发展2D子结构搜索，1970年代引入3D描述符
3D搜索挑战
分子构象多样性影响生物活性关联性
分子性质编码
指纹图谱技术通过特征位点编码实现相似性比较
数据分析建模
1970年代起利用分子可视化与统计分析提升研发效率
分子建模
1980年代兴起，赋予药物设计三维智能化
计算可视化
精确呈现分子交互，提升化学直觉理解
数据可视化建模
支持复杂系统结构-活性关系分析
分子力学模拟
1980年代开发能量函数（力场）模拟分子三维行为
分子动力学
AMBER程序（1981）成为研究分子运动的标准工具
分子对接模拟
预测分子最佳结合构象及结合能，广泛应用于靶向药物设计
虚拟筛选
基于2D/3D查询从数据库发现新药
3D搜索与生物电子等排
发现化学结构无关但生物活性相似的分子
药效团解析与映射
基于活性分子几何与理化特征构建3D药效团模型
构效关系（SAR）
将结构活性观察转化为可指导优化的关系模型
化学计量学
应用多变量统计、主成分分析等方法解析化学数据
定量构效关系（QSAR）
1960年代由汉希（Corwin Hansch）提出，预测化合物生物活性
三维QSAR（3D-QSAR）
1990年代基于分子场比较发展，适用于未知受体结构场景
计算库设计
减少实际合成分子数而不降低库多样性
同源建模
基于序列相似性构建未知结构蛋白质模型
自由能模拟
基于分子动力学计算配体结合自由能（FEP方法）
化学信息学
1990年代末兴起的交叉学科，整合分子建模、数据分析与化学信息
结构生物信息学
研究生物大分子三维结构，揭示生命机制
反应搜索
输入起始物或目标产物进行反应路径查询
计算辅助结构解析
结合波谱数据解析新化合物结构
ADME/Tox预测
开发模型预测药物吸收、分布、代谢、排泄与毒性
量子化学计算
通过薛定谔方程近似计算分子结合能与反应活性
药物发现流程
总体框架
药物发现包含筛选、先导优化与多维度性质评估（4-5年，约4000万美元投入）
项目启动思路
项目思路多样（示例列表展示可能来源）
测定验证重要性
体外、体内实验与生物标志物需临床相关性验证
标准发现流程
传统或高通量方法均需经历筛选、优化、临床前阶段，平均需筛选10,000分子始得1个上市药物
起始分子来源
从天然产物转向多样化药理活性化合物
先导优化策略
利用SAR优化结构，结合靶点三维结构精修
效力与选择性优化
首先确保纳米级体外效力
优化多维考量
需评估可药性、耐药性、药效学、给药方式、代谢、生物利用度、毒性与专利性
可药性评估
早期考量溶解度、生物利用度与ADME特性
耐药性挑战
如HIV药物需降低病毒突变逃逸风险
药效学研究
量化药物对生理、生化与分子水平的影响
给药方式研究
研究口服、注射、透皮等不同剂型效果
代谢研究
优化代谢稳定性或前药激活机制
生物利用度
静脉给药100%吸收，口服需克服首过效应与血脑屏障
毒性控制
评估治疗指数（有效剂量/毒性剂量）
专利保护
涵盖化合物、制剂、制备工艺与治疗用途
专利保护策略
通过新制剂等申请延长专利保护期
专利期限
药物上市时专利剩余期直接影响市场独占时间
专利性评估案例
西地那非（Viagra）与伐地那非（Levitra）专利争议案
理性药物设计策略
两大方法论
基于结构设计：利用配体-受体三维互补性
基于配体设计：通过分子相似性原理
分子相似性原则
相似分子倾向于相似性质，差异分子呈现不同特性
分子互补性
结合主要力包括疏水作用、氢键与静电相互作用
药效团概念
2D/3D结构特征决定生物活性
结构设计案例：阿利吉仑
诺华利用肾素同源模型设计非肽类口服降压药，分子建模起核心作用
项目治疗风险
包含靶点验证风险与已验证靶点跟进两种模式
研发主体角色
有机化学家
担任项目核心，负责新分子合成、SAR分析、库设计与工艺放大
生物学家
开发体内外模型、毒性评估与高通量筛选平台
分子建模师
提供结构模型、分子评估与3D对齐分析
生物技术学家
克隆基因、分离酶类、验证新靶点
计算化学家
3D-QSAR建模、对接模拟与结合能预测
结构生物信息学家
编码可视化生物大分子、解析蛋白功能
化学信息学家
分子性质计算、相似性搜索与数据库维护
生物物理学家
X射线晶体学、NMR与冷冻电镜解析蛋白结构
药物化学核心作用
合成复杂分子
全合成技术使微量天然产物规模化生产，并开发衍生物
三大合成方法
经典合成（单分子）、平行合成（自动化多反应）与组合化学（骨架衍生）
药化在先导发现中的作用
将"命中"转化为"先导"，如BCR-ABL激酶抑制剂优化
先导优化实例：甲磺酸伊马替尼（格列卫）
通过系列修饰提升效力与选择性
临床前开发
优化合成路线以适应工业化生产
当前与未来趋势
研发外包浪潮
制药公司约四分之一R&D外包，降低基础设施投入
管理应对挑战
并购压力、专利到期应对与创新管道维护
并购浪潮
依赖现有产品与偶然发现难以为继，通过并购维持增长
并购裁员
研发人员裁撤可能削弱创新能力
初创公司发展
重组研发人员创业推动创新，典型案例包括安进（Amgen）、爱克泰隆（Actelion）、速必乐（Speedel）
仿制药崛起
专利过期后仿制药可节省30-80%成本，行业增速超传统市场
新兴研发力量
中国、印度等新兴市场贡献约40%全球增长
个体化药物（药物基因组学）
如硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）检测指导6-巯基嘌呤治疗
干细胞疗法
再生医学新前沿，但存在伦理争议
数据与趋势
新药开发成本
耗时10-15年，耗资约13亿美元
创新曲线
1997-2007年间美国显著领先欧日
预期寿命提升
30年间延长7岁，公共卫生与药物发现共同作用
行业成功案例
2008年美国十大处方药销售证实研发体系成效
六十年里程碑
从1936年磺胺类到当代靶向治疗的演进
结论
药物发现从古老药房实践发展为计算机辅助理性设计，已成为知识密集型产业。随着基因组学进展，智能个体化药物正在改变医疗模式。
【全文结束】