“发现新药的最佳途径是始于老药。”
——詹姆斯·布莱克
2.1 天然产物与天然产物类似物
药物发现并非总是始于分子层面的研究。草本植物、浆果、树根、树皮等天然产物自古以来就被人类用作治疗药物。这些天然药物往往在未知其活性成分的情况下被使用。随着时间推移，多个古代文明逐步形成了各自的天然药物典籍，其中许多为分离和/或合成更具创新性和高效化合物提供了灵感。这些源自植物、动物或微生物的天然疗法奠定了现代医学发展的基石。图2.1展示了当前使用的天然来源药物，并附上若干案例研究。
图2.1 天然来源药物示例
2.1.1 阿司匹林
阿司匹林的发现及其发展为最广泛使用的非处方镇痛药（"止痛"药物），跨越了多个千年，涉及分离与合成化学的重要里程碑。不同文明独立发现柳树（特别是白柳Salix alba）和悬钩子（Filipendula ulmaria）具有退热和止痛特性。最早的文献记载可追溯至公元前3000年的古埃及《埃伯斯纸草文稿》，而1763年爱德华·斯通牧师首次进行了系统的疗效研究。1828年德国约瑟夫·布钦纳教授提取出活性成分（命名为水杨苷），1853年法国查尔斯·格哈特进一步提纯为水杨酸。1897年拜耳公司德国化学家菲利克斯·霍夫曼通过乙酰化改良化合物，显著缓解了水杨苷和水杨酸的副作用，生成乙酰水杨酸（图2.2）。这项里程碑式发现标志着首个合成药物诞生，开启了治疗学新时代。1899年拜耳将该药注册为Aspirin（源自悬钩子属植物Spirea ulmaria的衍生物命名）。
图2.2 水杨苷（活性成分）及其衍生物水杨酸和乙酰水杨酸
2.1.2 吗啡与可待因
罂粟植物（Papaver somniferum）的强效镇痛特性早在公元前5000年地中海文明就已被认知。其种子胶囊分泌的乳白色物质（鸦片乳胶）含有多种生物碱（含氮有机化合物）。1804年德国药剂师弗里德里希·塞尔蒂纳从鸦片中分离出吗啡（图2.3），以希腊梦神Morpheus命名。1832年法国皮埃尔-让·罗比凯特又从鸦片中分离出可待因（吗啡的母体化合物），用希腊语"kodeia"（罂粟头）命名。鸦片还可合成海洛因、羟考酮等成瘾物质，现均属严格管制药品。
图2.3 镇痛化合物吗啡、可待因和可卡因
2.1.3 青霉素
1928年苏格兰亚历山大·弗莱明研究金黄色葡萄球菌生长时，偶然发现培养皿中污染的青霉菌（Penicillium notatum）周围无细菌生长。经培养确认其培养液具有抗革兰氏阳性菌活性，1929年命名为青霉素。1940年霍华德·弗洛里和爱德华·钱恩团队完成结构鉴定与纯化，1942年首次用于临床。二战期间其抗菌疗效加速临床应用，三人于1945年获诺贝尔生理学或医学奖（图2.4）。
图2.4 青霉素结构式
2.2 现代理性药物设计
天然产物药物发现的共同特征是基于偶然观察和经验试错法。20世纪初随着美国食品药品监督管理局（FDA，1938年成立）及1962年《科夫沃-哈里斯药品修正案》的出台（受沙利度胺事件推动），药物研发进入系统化假设驱动模式。加拿大相应监管机构为1919年成立的加拿大卫生部，1993年改革后与FDA通过监管合作委员会建立协调机制。
2.3 药物研发管线典型阶段
药物化学家通常采用线性流程推进研发，但实际过程高度迭代（图2.5）。
图2.5 药物研发管线示意图
2.3.1 阶段1：靶点选择
靶点是指可通过药理或遗传干预阻断关键病理生化过程的生物分子。例如95%以上慢性髓系白血病（CML）由BCR-ABL融合蛋白驱动，该蛋白即成为治疗靶点。靶点选择需综合遗传、生物及生理数据验证其疗效与安全性，如蛋白激酶A（PKA）虽驱动某些癌症，但因其在心脏功能中的关键作用而无法作为靶点。
图2.6 伊马替尼与ABL激酶结合（PDB:2HYY）
2.3.2 阶段2：苗头化合物筛选与先导发现
通过靶点筛选实验（assay）获得具有初步活性的"苗头化合物"，再通过化学合成优化产生"先导化合物"。理想先导化合物需具备靶向活性、可合成修饰性及体内靶向能力。
2.3.3 阶段3：先导优化
以拜耳与安进合作开发的索拉非尼（Sorafenib）为例：最初筛选20万化合物获得苗头分子1（IC50=17µM），经结构活性关系（SAR）研究确定脲基和苯基关键作用，合成1000种双芳基脲类似物获得先导分子2（IC50=6nM）。晶体学研究揭示脲基与靶蛋白DFG环天冬氨酸及αC螺旋谷氨酸形成氢键的关键作用。
图2.7 索拉非尼靶向Raf1激酶的SAR研究示例
2.3.4 阶段4：临床前/临床开发与审批
临床前研究需建立动物模型验证疗效（如荷瘤小鼠评估肿瘤体积）。临床试验平均耗时15-20年、耗资10-20亿美元，成功率仅7%。各阶段目标：
- I期：健康志愿者安全性评估（或罕见病患者）
- II期：患者群体疗效验证
- III期：大规模人群统计验证
2.4 理性药物设计："魔弹"概念
保罗·埃尔利希提出"侧链理论"解释免疫应答，获1908年诺贝尔奖。其"魔弹"概念（源自德国传奇故事中自动追踪目标的子弹）预言可设计特异性杀灭病原体的化合物。1910年开发的洒尔佛散（606号化合物）成为首个化学靶向药物，后改良为更稳定的新洒尔佛散，预示现代药物研发迭代流程。
图2.8 对氨基苯胂酸及其衍生物结构
2.5 理性药物设计：靶点理解
人类基因组约20,000个基因编码潜在靶点，但现有药物仅能作用于约15%。当前上市药物约三分之二靶向激酶或G蛋白偶联受体（GPCR）。激酶因处于生化级联顶端且位于细胞表面（便于药物接触）成为重要靶标。
2.5.1 激酶结构与药物设计
激酶通过ATP磷酸化底物蛋白（如酪氨酸）引发构象改变。其结构包含N端β折叠小叶、C端α螺旋大叶及铰链区ATP结合位点。激酶构象在开放（非活性）与闭合（活性）状态间转换：
- N端αC螺旋：活性态向正构位点靠拢
- C端DFG环（Asp-Phe-Gly）：活性态Asp朝向结合口袋，非活性态外翻
激酶抑制剂分类：
- I型：ATP位点竞争性抑制剂（如克里唑蒂尼）
- II型：DFG-out构象抑制剂（如索拉非尼）
- III型：腺苷后方疏水口袋抑制剂
- IV型：变构位点抑制剂
- V型：双价抑制剂
- VI型：共价抑制剂
耐药机制：靶点突变（如BCR-ABL T315I门控残基突变）通过位阻效应降低药物亲和力。新一代药物如普纳替尼通过炔基线性结构绕过该位阻。
图2.7 新药上市时间表（改编自Matthews et al. Proteomes 2016）
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