行业专家访谈实录
Nimesh Khadka & Keith Freel
赛默飞世尔科技高级产品应用专家-马里兰大学研究项目经理
在本次访谈中，行业专家Nimesh Khadka与Keith Freel详细解析了基于拉曼的工艺分析技术（PAT）如何通过实时监测活性药物成分（API）、增强工艺控制及支持质量源于设计（QbD）理念，在制药热熔挤出工艺中发挥关键作用。
请简述热熔挤出技术及其在药物开发中的重要性
Keith Freel：热熔挤出（HME）是一种先进的成熟药物制剂技术，通过将API与聚合物输入加热挤出机，在高温下熔融混合并成型。该技术已应用于20余种FDA批准药物，能显著改善难溶性药物溶解度、稳定敏感分子，并实现控释/缓释效果。其连续化生产特性确保工艺可扩展性与质量一致性，更支持3D打印丝材、口腔薄膜等新型给药形式，展现高度灵活性。
实时监测API在热熔挤出中的重要性
Nimesh Khadka：HME虽能提升药物溶解度与稳定性，但工艺过程高度动态。API的晶态/非晶态及其与聚合物基质的相互作用直接影响药效与质量。传统离线分析滞后且易漏检关键波动。采用拉曼光谱等PAT技术可实时定量监测API浓度、评估物态变化并即时捕捉分子相互作用，不仅深化工艺理解，更通过减少批次差异满足监管对质量设计的要求。
拉曼技术如何融入质量源于设计框架
Keith Freel：PAT是质量源于设计的核心。QbD始于明确定义的质量目标（CQA），并将其与工艺参数关联。拉曼光谱可实时监控关键质量属性如API浓度、结晶度及溶出度，确保工艺始终处于设计空间内，并即时反馈以维持控制策略。其分子级信息强化了工艺理解，通过将质量内嵌于生产流程而非事后检测，支持监管合规。
实验设计与模型化合物选择依据
Keith Freel：实验将赛默飞Pharma-11双螺杆挤出机与马奎斯特Process Raman分析仪联用，将拉曼探头置于加热模头处。选择对乙酰氨基酚作为模型化合物因其溶解度与多晶型特性明确，聚合物选用Soluplus，制备0%、10%、25%、50%浓度的混合物。挤出过程中每20秒采集拉曼谱图，验证该技术能否可靠监测浓度与物态变化。
拉曼监测API浓度的准确性
Keith Freel：拉曼谱图清晰反映对乙酰氨基酚浓度变化。通过偏最小二乘（PLS）回归结合离线HPLC数据建模，校准误差均方根约0.5%，验证误差约1.4%，证明其高精度。更重要的是，它捕捉到离线采样无法观测的瞬态波动（如浓度变化后的稳定延迟），为工艺优化提供关键依据。
拉曼能否检测API多晶型转变或重结晶
Keith Freel：是的，拉曼对分子形态敏感。通过对比文献中晶态与非晶态对乙酰氨基酚谱图，发现所有挤出产物在整个工艺中保持非晶态，未发生重结晶。这一能力对确保药物性能稳定性至关重要，且可延伸至后续冷却监控或稳定性研究，成为工艺监测外的重要工具。
马奎斯特All-in-One拉曼分析仪的核心价值
Nimesh Khadka：该分析仪的灵活性与鲁棒性在原位监测中尤为突出。紧凑设计便于集成至挤出系统，稳定校准减少维护需求。在线模式下连续提供实时数据，成功监测对乙酰氨基酚浓度、确认其非晶态，并检测到细微的API-聚合物相互作用。这些洞察对优化工艺与保证产品质量至关重要，且其可配置性支持在开发与生产环境中切换应用。
拉曼相较于NIR/UV-Vis等PAT工具的优势
Nimesh Khadka：各技术各有优势。紫外可见光谱敏感但特异性弱，NIR与拉曼均为振动光谱但机理不同：NIR基于吸收，拉曼基于散射。拉曼擅长非极性键分析，且对水不敏感，适用于水性体系；而NIR在荧光干扰时可能更具优势。拉曼的核心竞争力在于提供结构信息，既能定量浓度，又能解析多晶型与分子相互作用。
拉曼PAT的可扩展性与监管认可
Keith Freel：技术具备可扩展性，但放大生产时需谨慎设计探头位置。监管层面，FDA与ICH均通过QbD倡议积极推广PAT。只要方法验证符合指导原则，拉曼即可被认可为确保临床与商业化生产质量的可靠工具。
专业人士如何获取实践经验
Keith Freel：马里兰大学药学院开设的“片剂与胶囊”短期课程包含拉曼与HME联合应用模块，学员可学习实时数据采集、模型构建及PAT原理实践，实现理论与动手训练的结合，这对先进制药制造从业者至关重要。
专家简介
Nimesh Khadka博士为赛默飞世尔科技高级产品应用专家，专长分析生物化学与化学计量学，致力于推动拉曼作为PAT技术的应用。
Keith Freel博士曾任赛默飞研发科学家，现为马里兰大学研究项目主管，主导支持医药与生物医学研究的分析项目。
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