日光损伤：皮肤老化的主要原因
Yohei Tanaka¹, Amaryllis Aganahi², Richard Parker²
¹日本长野县松本市Tanaka整形、重建外科和抗衰老中心
²澳大利亚基内顿RATIONALE公司
摘要
作者先前已报道了阳光对人类皮肤组织的有害影响。尽管有持续的证据表明日光损伤和皮肤老化不仅由紫外线辐射引起，还由可见光和近红外能量引起，但很少有研究关注太阳总能量的叠加影响。过去，紫外线辐射被认为是皮肤日光损伤中唯一具有生物显著性的因素，但在近几十年来，这一观点已被大幅修订，包括影响地球的太阳完整能量对包括人类在内的陆地生命的全面影响。本文总结了支持日光损伤的证据，以及紫外线、可见光和近红外辐射累积的负面影响是光老化、色素沉着、血管异常、肌肉变薄、皮肤松弛、光免疫抑制和光致癌作用的主要原因。与日光损伤相关的可见皮肤老化区别于时间性老化，后者较少由与皮肤色调、质地和松弛度变化相关的光老化特征所定义。了解总太阳能量输出的生物效应并理解日光损伤，可能有助于医生和患者寻求全面的防晒保护和修复策略，包括避免阳光照射以及能防护紫外线、可见光和近红外的局部制剂，以及包括视黄醇和DNA修复酶在内的皮肤修复机制。
关键词：日光损伤、近红外、光老化、紫外线、可见光
1. 引言
日光损伤，也称为阳光损伤，代表了由于过度阳光暴露而导致的皮肤变化。皮肤的日光损伤表现为外在皮肤老化（光老化）和光致癌作用[1]。面部老化受内在因素（如遗传和细胞代谢）以及外在环境暴露和生活方式选择的影响[2-5]。了解这些机制对于开发鼓励最佳老化并减轻阳光对皮肤外观和功能的负面影响的策略至关重要[5]。
人类皮肤结构和功能的有害变化，特别是由于暴露于紫外线(UV)的程度，在皮肤病学文献中有详细记录[2,3]，最近的研究开始探索非紫外线对皮肤生理的影响[6]。主要的外在因素，如急性和慢性阳光暴露，可能加速面部日光损伤的迹象，并且是紫外线、可见光(VL)和近红外(NIR)辐射导致的面部老化的主要原因[7-14]。尽管有各种旨在预防日光损伤和不希望的面部老化的紫外线阻挡材料（包括防晒霜、太阳镜、处理过的玻璃、薄膜、雨伞和纤维）广泛使用，但由于这些保护措施仅考虑紫外线而不考虑可见光或近红外损伤，太阳辐射继续在全球构成健康威胁[7-10]。实际上，影响地球的90%以上的太阳辐射由可见光和近红外组成，对这些电磁波长的高强度或持续暴露是日光损伤和光老化的主要原因[8,12-16]。据估计，面部老化迹象（皱纹、松弛、色素沉着等）中超过80%直接由到达地球并与其相互作用的人类皮肤组织的太阳能量的生物效应引起[17]。必须再次注意的是，标准防晒霜和紫外线阻挡材料仅过滤紫外线，无法防止可见光和近红外引起的面部老化[7-16]。
作者先前报道，近红外可以穿透皮肤和巩膜并影响深层组织，如肌肉、晶状体和视网膜，预示着对全身产生深远的生物效应[8,15,16]。长期持续暴露于近红外可引起各种日光损伤和疾病，如不希望的光老化[18-22]、长期血管舒张[19]、肌肉变薄[18]、松弛和皮肤下垂[18]、光免疫抑制和光致癌作用，当针对相关电磁光谱辐射的先天生物保护不足时[21]。
由于人类组织每天暴露于显著剂量的生物活性太阳光谱辐射，以及包括防晒霜和太阳镜在内的大多数保护措施仅能阻挡紫外线（而不能阻挡有害的可见光和近红外），应该认真考虑开发和部署提供对紫外线、可见光和近红外综合效应的全面保护的光保护材料和策略[7-16]。
2. 讨论
2.1 阳光
阳光是几乎所有陆地生命形式必需的光和热的重要来源。植物需要阳光进行光合作用，哺乳动物需要植物用于许多重要目的[11]。在公元前4000年左右的古埃及浮雕中，太阳被描绘为向每种生命形式传递光线，每道光线以小手"轻拍"目标结束[11]。在法老的面部前方，太阳光线以生命符号安卡(ankh)结束，说明太阳是光和生命的来源[11]。
入射太阳能量约包含6.8%的紫外线、38.9%的可见光和54.3%的近红外[23]（图1）。尽管广泛使用防晒霜、遮阳伞和紫外线过滤玻璃等紫外线阻挡材料来预防日光损伤，但色素沉着、皮肤癌和面部老化继续在全球构成健康威胁[15,16]。
图1. 入射太阳能量约包含6.8%的紫外线、38.9%的可见光和54.3%的近红外。
已有研究表明，波长较长的可见光和近红外具有穿透真皮结构到更深层生物组织的潜力，暴露于这种太阳能量形式可以改善ATP产生和线粒体功能。这种现象可能转化为生理性能的改善，特别是中枢神经系统，包括视觉系统[24]。
医学文献中充满了关于阳光对人类皮肤组织影响的研究和记录。从出生开始，面部就暴露于太阳波长，导致光损伤的累积可见迹象，包括色素过度和不足、结缔组织弹性和完整性的降解、皮肤色调和质地（苍白色、弹性组织变性、角化过度）的侵蚀以及血管异常。令人信服且一致的证据还将一生中持续的阳光暴露与各种形式的皮肤癌联系起来[17]。
另一方面，我们必须考虑在日光皮肤损伤风险被缓解后，太阳暴露对其他身体系统的潜在益处[24]。
皮肤与阳光的反复相互作用是人类生活的一个固有组成部分，表现出有益和有害的影响[25]。皮肤明显坚固的建筑框架隐藏了在皮肤表面和环境之间界面运作的显著机制[25]。
2.2 面部老化
普遍认为80%-90%的面部老化是由太阳引起的[3,17,26]（图2），但目前尚未充分探索的是内在和外在老化之间复杂的关系。时间的流逝直接归因于时间性和日光损伤的结合[27]。内在结构变化是衰老的自然结果，由基因决定[3]。任何个体的皮肤老化率也可受到个人和环境因素的显著影响，特别是暴露于紫外线的程度[3]。
图2. 普遍认为80%-90%的面部老化是由太阳引起的。
光老化具有在习惯性阳光暴露区域可观察到的较老皮肤的临床、组织学和功能特征，由慢性阳光损伤叠加在所谓的内在或程序化老化上组成[4]。光老化解释了随时间推移皮肤外观中大多数不希望的变化，也夸大或加速了生理储备和各种保护能力的丧失[4]。
老化过程对个体是独特的，取决于个体遗传和外部环境因素的相互作用。通过理解分子和细胞机制，可以实现对随之而来的结构和功能变化的欣赏[28]。
随着人口老龄化，皮肤病学重点必须从改善皮肤老化的美容后果转向减少与老化皮肤问题相关的真正发病率[3]。更好地理解皮肤老化的内在和外在影响，以及区分皮肤老化的可逆方面（主要是激素和生活方式影响）与不可逆方面（主要是内在老化），对这一努力至关重要[3]。
全面了解导致皮肤老化的外在和内在因素对于开发有效的预防和干预策略至关重要。多方面的方法，包括生活方式改变、先进护肤程序和新兴治疗技术，对于减轻老化影响并促进更健康、更有弹性的皮肤至关重要[5]。
事实是，我们活得越久，我们的面部暴露于太阳总能量的时间就越长，使得对照人群的概念成为不可能[17]。
2.3 紫外线
紫外线辐射是光谱中不可见部分，波长介于可见光线和X射线之间。根据波长，紫外线分为UV-A（320-400纳米）、UV-B（280-320纳米）和UV-C（200-280纳米）。紫外线既有有益作用，也有有害作用[29,30]。
紫外线的大多数积极作用是通过UVB诱导皮肤中维生素D的产生来介导的[30]。UVB诱导的延迟晒黑起到防晒霜的作用[30,31]。几种人类皮肤病，如银屑病、白癜风、特应性皮炎、局限性硬皮病和多发性硬化症，可以用太阳辐射（日光疗法）或人工紫外线辐射（光疗）治疗[30]。此外，紫外线产生一氧化氮(NO)，可能降低血压并普遍改善心血管健康[32,33]。UVA诱导的NO也可能具有抗菌作用，此外，还作为神经递质[30]。最后，通过内啡肽的释放，紫外线暴露可能改善情绪[34-36]。
UV-C具有电离特性，因此作为强诱变剂，可能导致免疫介导的疾病和癌症[29]。然而，UVC目前不构成健康危害，因为它几乎完全被地球的臭氧层吸收。入射UVA和UVB对皮肤结构造成可观察、可测量的损伤[37-39]。
人类皮肤具有各种分子机制来保护自身免受紫外线损伤。角质层、表皮以及位于皮肤内的免疫细胞（如朗格汉斯细胞和T淋巴细胞）是对抗有害外部物质的保护性防御系统[39]。紫外线激活皮肤免疫系统，通过各种机制导致炎症反应[29]。人类皮肤独特的分层上皮结构及其内源性抗氧化反应途径构成了对抗紫外线的重要防御机制[25]。皮肤的另一道保护线是黑素细胞。由这些细胞合成的光活性色素黑素通过吸收阻碍紫外线进入表皮[39]。复杂的色素系统及其与免疫系统细胞因子轴的交叉协同工作，以平衡组织稳态[25]。
皮肤和阳光相互作用中涉及的复杂适应机制、优雅的多层结构和进化选择压力使其成为理解生物复杂性的引人入胜的模型[25]。此外，为了维持稳态，紫外线诱导的DNA损伤可以通过核苷酸修复和碱基切除机制或凋亡机制以及激活的细胞周期检查点在分子水平上修复[25,29,39]。
光老化和光致癌作用主要是由于太阳紫外线，它改变DNA、细胞抗氧化平衡、信号传导途径、免疫学和细胞外基质(ECM)[38]。DNA改变包括紫外线诱导的胸腺嘧啶-胸腺嘧啶二聚体和肿瘤抑制基因p53的丢失[38]。紫外线通过产生活性氧(ROS)降低细胞抗氧化状态，由此产生的氧化应激改变信号传导途径，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB (NF-κB)/p65、Janus激酶(JAK)、信号转导和转录激活(STAT)以及核因子红系2相关因子2(Nrf2)[38]。除了在基因组中形成光二聚体外，紫外线还可以通过产生ROS诱导突变，核苷酸对这些自由基损伤高度敏感[29]。紫外线诱导促炎基因并通过耗尽表皮朗格汉斯细胞的数量和活性导致免疫抑制[38,39]。此外，紫外线通过增加基质金属蛋白酶(MMPs)和减少结构胶原和弹性蛋白来重塑ECM[38]。
光老化是由于反复暴露于紫外线而导致的皮肤结构随时间的过早老化，表现为色素沉着异常、毛细血管扩张、粗糙、皱纹、弹性组织变性和癌前变化[40]。外泌体与老化相关过程有关，包括氧化应激、炎症和衰老。干细胞衍生的外泌体可以通过各种机制恢复皮肤生理功能并再生或恢复受损皮肤组织，如降低MMPs的表达、增加胶原和弹性蛋白的产生以及调节细胞内信号传导途径，这对光老化皮肤中外泌体的治疗潜力很有希望[40]。
紫外线辐射增加了长期组织损伤（如光老化、光免疫抑制和光致癌作用）的风险[37-39]。UVA辐射对表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞产生负面影响并引起长期变化[39]。UVB辐射引起的变化主要在表皮内可见，但也穿透真皮上部[41]。紫外线暴露的有害影响主要包括晒伤、光皮炎、色素沉着、皮肤光老化以及癌前病变和癌症[39]。尽管角质层能够吸收相当数量的紫外线，但减弱的紫外线能量仍能到达有活力的表皮细胞，造成直接的DNA损伤，这从紫外线暴露后环丁烷嘧啶二聚体的形成可见一斑[42]。除了直接的DNA损害外，紫外线还通过产生ROS间接造成损害，这些ROS损害了内源性抗氧化防御的光保护作用，导致与光老化、免疫抑制相关的多种病理，这是黑色素瘤形成的主要因素[6,43-45]。也已确定紫外线照射导致MMPs持续升高，这些MMPs降解皮肤胶原并促进光老化[46]。
总之，来自紫外线暴露的外在皮肤损伤比内在老化因素更有害，但更有可能进行显著的修改[3]。
2.4 可见光
可见光(VL)(400-700纳米)约占到达地球表面的太阳电磁辐射能量的40%（图3）。皮肤的光受体发色团（包括黑素、视蛋白和血红素）吸收可见光并产生生物后果，包括红斑和色素沉着。
可见光涵盖了人眼可见的电磁辐射，跨越电磁辐射光谱的400至700纳米[6,13]，可见光的光子被光受体发色团（黑素、血红素和视蛋白）吸收，通过激活和赋予发色团能量来改变皮肤功能[47]。
可见光可以引起比UVA1（340-400纳米）更强烈和更持久的色素沉着，UVA1已被证明增强可见光的这些效果[48,49]，可见光在光皮肤病学中正成为关键角色[49]。
临床上，激光和光设备通过利用特定波长和治疗参数来治疗皮肤状况[47]。发光二极管的红光和蓝光以及强脉冲光已被研究作为痤疮的抗菌和抗炎治疗，脉冲染料激光用于治疗成人和婴儿的血管病变[47]。
然而，类似于紫外线，蓝光、黄光、红光和宽带可见光的效果已被认为通过与特定光受体、ROS产生、色素沉着、细胞因子形成、MMPs和其他光子介导反应的相互作用而参与光老化[6,12,45,50-53]。
可见光可以穿透皮肤的全厚度，导致整个表皮、真皮和皮下组织的后遗症，并引起色素沉着、红斑，这些都促成光老化[6,47,54]。自由基的诱导、活性物质的产生是可见光引起的皮肤病理的一个驱动机制，导致黑色素生成和色素沉着过度[13]。可见光+UVA1在皮肤中诱导色素沉着和红斑的协同效应已被证明，并与包括黄褐斑和炎症后色素沉着过度在内的皮肤病的恶化有关[55,56]。
针对可见光的光保护包括避免阳光、寻找阴凉处和使用光保护服装[57]。防晒霜中使用的有机和无机紫外线过滤剂以及市售防晒霜不能保护皮肤免受可见光的影响[6,56,57]。
无机过滤剂（氧化锌和二氧化钛）以纳米颗粒形式用于防晒霜中，以减少皮肤上的粉状和白色外观，但不能防护可见光[56]。有色防晒霜使用不同配方和浓度的氧化铁和色素性二氧化钛来提供对可见光的保护[56,58-69]。通过组合不同量的氧化铁和色素性二氧化钛，可以提供多种色调的有色防晒霜，以满足所有皮肤光型[56]。有色防晒霜对患有可见光诱导的光皮肤病以及黄褐斑和炎症后色素沉着过度等色素沉着障碍的患者有益[56]。
含有抗氧化剂组合的防晒霜在体外显著减少了ROS、细胞因子和MMP表达，并在可见光照射后减少了人体受试者的氧化应激[6]。含有抗氧化剂组合的外用防晒霜在抑制Fitzpatrick皮肤类型（FSTs）I至III中可见光+UV-A1诱导的红斑和减少FSTs IV至VI中的色素沉着方面的有效性[13,48,56,57]。
皮肤科医生和公众了解可见光对皮肤的影响并理解可见光保护的可用选择至关重要[6,13,65-69]。
2.5 近红外
红外(IR)辐射范围从760纳米到1毫米是非电离辐射，位于"红色之下"，即位于可见辐射范围的红色部分旁边，延伸到微波范围[20]。红外光谱区域根据波长任意划分为近红外(NIR)(760-3000纳米)、中红外(3000-30,000纳米)和远红外(30,000纳米−1·毫米)的子区域。入射太阳近红外被大气水选择性过滤[70,71]（图3）；因此，到达地球表面的大多数近红外辐射很容易穿透皮肤的表层。除了自然近红外外，人类皮肤越来越多地暴露于医疗设备和电器产生的近红外[8,72,73]。因此，我们每天都暴露于大量的近红外中。
入射太阳近红外中波长超过2500纳米的部分被大气水完全过滤，无法在海平面输送至地球。太阳近红外的峰值波长为500-600纳米，这与白炽灯丝灯的近红外不同，白炽灯丝灯的波长包括近红外和中波长红外，峰值波长为800-1500纳米。
值得注意的是，在先前的研究中使用了发射宽波长近红外但没有水过滤器或接触冷却的白炽灯丝灯装置[74-78]。使用这些方法，近红外立即增加实验室培养皿或皮肤中培养液表层的温度，因为近红外主要被含氢键的分子（如水和血红蛋白）吸收。近红外的能量随着穿透更深而降低，将无法达到基底层或更深层组织中的足够靶细胞。因此，先前的报告只能描述近红外的表面和热效应，实验设计不适合检查近红外的生物效应[21]。
波长低于1100纳米将被皮肤中的黑素吸收，波长在1400和1500纳米之间以及高于1850纳米的波长将被皮肤中的水吸收，这会导致加热并可能引起疼痛感和烧伤[79]。为了模仿入射太阳近红外并将近红外能量传递到更深层组织，过滤掉低于1100纳米、约1450纳米和高于1850纳米的波长是必不可少的[80]。近红外增加表面温度并产生热效应，因此，为了降低皮肤表面温度、出汗和血管扩张，建议使用接触冷却。
为了准确研究太阳近红外的生物效应，排除1400-1500纳米波长的水过滤器和冷却系统是不可或缺的。
图3. 太阳辐射。该图表显示了直接光在地球大气顶层（黄色）和海平面（红色）的辐射光谱。太阳产生的光具有类似于5250°C黑体（灰色）的分布，这大约是太阳表面的温度。当光穿过大气层时，它被具有特定吸收带的气体部分吸收（蓝色）。这些曲线基于美国测试和材料协会陆地参考光谱，这些标准被光伏行业采用以确保一致的测试条件，并类似于北美预期的光水平。引自并修改自图2。Tanaka等人（2010）[18]。
作者先前阐明，近红外（1100-1800纳米，同时使用排除1400-1500纳米波长的水过滤器）非热地影响皮肤进入更深层组织[18-22,75,81-83]。
近红外表现出波和粒子特性，并被皮肤中的水、扩张血管中的血红蛋白、表层肌肉中的肌红蛋白和骨皮质质量强烈吸收，并被脂肪细胞散射[8,20]。近红外诱导光化学变化并影响大量体积和深度的组织[70]，因为它具有高渗透性。
近红外到达皮肤的更深层，并且还与ROS的产生、光老化和红斑有关，而可见光负责产生ROS、色素沉着、细胞因子形成和基质金属蛋白酶(MMPs)[6,12,45,51-53]。
当生物近红外保护不完整时，近红外表现为面部老化因素[8,21]，近红外显著促进外在皮肤老化[84]。近红外诱导类似太阳弹性组织变性的面部老化，并增强紫外线诱导的日光损伤[74]。近红外已被证明诱导ROS形成并导致MMPs表达增加[73]。除了紫外线外，自然阳光中的可见光和近红外在体内增加MMP-1和MMP-9表达[85]。
近红外的生物效应既有有益应用，也有有害效应[8,86,87]。近红外刺激伤口愈合[76,88-90]并可以治疗恶性肿瘤[20,79,91-94]。活跃增殖的细胞对近红外的敏感性增加[95,96]，近红外诱导DNA链断裂和细胞凋亡[97]以及癌细胞和骨髓细胞的死亡[18,20,94]。近红外还刺激皮肤再生和皮肤紧致[82-84]，诱导对缺血性疾病的有益的长期血管舒张[8,83]，并放松和削弱肌张力障碍和肥大肌肉以减少皱纹和肌痛[8,83]。除了在癌症检测和成像中的有用性外，近红外诱导有丝分裂细胞中的DNA损伤应进一步研究作为有效的抗癌治疗[20,94]。近红外还可以激活干细胞，这可能在再生医学中有益[8,83]。
来自各种热源（如火和炉灶）的长期近红外暴露导致类似于日光损伤皮肤中看到的组织病理学变化[98]。各种组织损伤和疾病，如不希望的面部老化、长期血管舒张、肌肉变薄、皮肤下垂、松弛、白内障以及潜在的光致癌作用，可能由长期近红外暴露引起[21,83]。此外，与单独照射紫外线相比，暴露于含有紫外线、可见光和近红外的太阳模拟照射后皮肤肿瘤出现更快[99]。尽管有各种紫外线阻挡材料（如防晒霜、太阳镜、薄膜和纤维）广泛使用，但目前尚未部署有效阻挡近红外的方法。
生物体已经进化出广泛的保护机制来防止日光损伤[8,83]。人类已经获得了多层次的针对日光损伤尤其是近红外的保护机制，包括出汗、水泡、血管舒张、毛发、皮肤、脂肪组织以及棉或羊毛衣物[8,83,100]。
慢性近红外暴露可引起酒渣鼻，这在高加索人和浅色皮肤人群中更为常见[101]。长期暴露于热源和近红外（如火和炉灶）可引起热红斑[102]，并表现出类似于日光损伤皮肤中看到的组织病理学变化[98]。毛细血管扩张的发生似乎随着年龄增长、日光浴增加和色素沉着能力差而增加[101]。这些病变可能发展为热性角化病，如角化过度、角质形成细胞发育不良和真皮弹性组织变性，这类似于日光损伤皮肤中发生的变化[103]。血管平滑肌细胞的凋亡和肌红蛋白的退化由近红外非热诱导，导致长期血管舒张[8]。肌肉似乎容易被近红外损伤，因为它们含有血红蛋白和肌红蛋白[104]，这些是具有许多氢键和α螺旋的携氧蛋白[8]。
先前的研究表明，氢键和螺旋结构被近红外共振[8,105]。因此，近红外可能诱导携氧蛋白中螺旋结构的共振并使含有氢键和螺旋结构的蛋白质退化，从而导致氧气储存和运输的损伤[8,21]。
与含有浓密黑素和更厚真皮的深色皮肤相比，具有较低浓度黑素和较薄真皮的浅色皮肤可能允许近红外更深地穿透人体组织，导致表层肌肉损伤，导致肌肉变薄和皮肤下垂。浅色皮肤往往更早出现皱纹和松弛[106,107]，年龄相关变化的特征在高加索人中以更快的速率发生[108]。
癌通常从热诱导的热红斑发展而来[74,109,110]，近红外诱导光老化和潜在的光致癌作用[72]。此外，与单独照射紫外线相比，暴露于包含紫外线、可见光和近红外的全光谱灯照射后皮肤肿瘤出现更快[99]。
皮下脂肪细胞可能被近红外诱导以保护下层组织，包括动物中的肌膜肉质层和人类中的表层肌肉，免受近红外损伤。位于表层肌肉上方的皮下脂肪细胞对于温度保持和防止近红外损伤是有效和理想的，因为脂肪组织可以光学散射近红外[111]，而脂肪酸是软组织中主要的近红外吸收材料[112]。尽管经常使用各种紫外线阻挡材料来防止紫外线暴露引起的组织损伤，但这些材料不会阻挡可见光或近红外[8,100]。因此，我们应该使用不仅阻挡紫外线，还阻挡可见光和近红外的衣物、防晒霜和眼镜来保护自己，以防止阳光损伤。需要额外的研究来调查身体的一般量化剂量限制和防晒的必要性。
影响地球的90%以上的太阳辐射由可见光和近红外组成，对可见光和近红外的高强度或持续暴露导致面部老化和皮肤癌[7-14]（图4）。必须注意的是，全球防晒行业尚未显著采用旨在过滤UVA、可见光和近红外的有效配方技术[7-14]。由于太阳能量综合效应（称为太阳常数，由紫外线、可见光和近红外组成）是显著的，从紫外线到近红外辐射的防晒保护和太阳能修复应该是预防日光损伤和面部老化的标准皮肤病学实践[7-14]。
图4. 各波长穿透深度的示意图。
3. 结论
本综述提供了面部老化中日光损伤的全面概述，以及紫外线、可见光和近红外作为外在面部老化因素的生物效应。了解面部老化潜在机制对医疗保健和护肤实践具有重要意义。
日光损伤和面部老化具有各种身体和心理健康影响，增加了对日常家庭、非侵入性皮肤维护的迫切需求。从紫外线到近红外辐射的全面防晒保护和太阳能修复应该是预防日光损伤和面部老化的标准皮肤病学实践。通过采用跨学科方法并利用尖端技术，我们可以为抗光老化医学和护肤领域的变革性进展铺平道路，最终提高全球个人的生活质量。
披露：作者是RATIONALE的带薪员工。
利益冲突：作者声明在本论文出版方面不存在利益冲突。
【全文结束】