甲苯磺酸尼拉帕利胶囊

本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利

化学名称: 2-[4-(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐一水合物

分子式: C19H20N4O·C7H8O3S·H2O

分子量: 510.61

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。

体外研究

折CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物MI均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。

CYP诱导：尼拉帕利或MI均不是CYP3A4诱导剂。尼拉帕利在体外是CYPIA2的弱诱导剂。

代谢底物:尼拉帕利是体内羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的一种底物。

转运蛋白系统抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP) 的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白((P-gp)或胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)。M1不是P-gp、BCRP或BSEP的抑制剂。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP) IB1、 OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT)1，有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT)2的抑制剂。

转运蛋白系统底物:尼拉帕利是P-g和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP的底物。代谢产物MI不是P-gp、BCRP或BSEP的底物。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 2的底物。

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。

剂量

本品推荐剂量为每天一次口服 300mg,直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。

建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。

患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。

如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。

剂量调整

针对不良反应的剂量调整

在表1中提供不良反应的处理建议。 通常情况下，建议首先暂停治疗(但暂停治疗应不超过28天)，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。!如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。

基于不良反应进行剂量下调。建议剂量下调首先从每天3粒胶囊(300mg)减少至每天2粒胶囊(200mg)。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊(200mg)减少至每天1粒胶囊( 100mg)。容针对不良反应的推荐剂量调整在表1和表2中列出。

低体重患者

NOVA研究中，约25％的患者体重低于58kg,并且约有25％的患者体重大于77kg。低体重患者(78％)中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者(53％)。仅有13％的低体重患者在第3个疗程(28天为1个疗程)之后仍保持300 mg剂量。对于体重低于58 kg的患者，可考虑200 mg的起始剂量。

特殊人群用药

肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用(参见[药代动力学] )。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。 目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据:这些患者应慎用（参见[药代动力学]）。

儿童

尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。

5老年人

对于老年患者(≥65岁)，无需调整剂量。 年龄≥75岁的患者临床数据有限。

血液学不良反应

在NOVA研究中，接受本晶治疗的患者的基线血液学参数必须符合以下标准:中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5x109/L:血小板≥100x10/L， 且血红蛋白≥9 g/dL.在接受本品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应(血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)的报告。在NOVA研究中，367例患者中有48例(13％)发生出血事件，且伴有血小板减少症:除了世例严重不良反应全血细胞减少症伴3级瘀斑和血肿以外，其余所有出血事件均并发1到2级的血小板减少症。在基线血小板计数低于180x109/L 的患者中，血小板减少症的发生更为常见。接受本品治疗且基线血小板较低(<180x109/L)的患者中约有76％发生任何级别的血小板减少症，且这些患者中，45％ 发生3/4级血小板减少症。在小于1％的接受本品治疗的患者中观察到全血细胞减少症。如果患者发生的重度持续性血液学毒性反应(包括全血细胞减少症)，包括暂停用药后28天内未好转，应停用本品。

第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来10个月的治疗中每月监测一次，在此之后，建议定期监测治疗期间任何血液学参数的具有临床意义的变化(参见[用法用量] )。

如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后 28天内仍来好转，应停用本品。

基于血小板减少症的风险，应慎用抗凝剂和已知会降低血小板计数的药品(参见[不良反应] )。

骨髓增生异常综合征1急性髓性白血病(MDS/AML)

在接受本品或安慰剂治疗的患者中，已有少量患者报告了MDS/AML，其中包括导致死亡的病例。在关键3期国际试验(NOVA)中，接受本品治疗的患者(1.4％) 中MDSAML的发生率与接受安慰剂治疗的患者(1％)相似。临床研究中接受本品治疗的共751名患者中7例(0.9％)发生MDS/AML.

患者在发生MDS/AME之前的接受本品治疗持续时间从I个月到大于2年不等。病例为典型的继发性、癌症治疗相关MDS/AML.所有患者既往接受过含铂化疗，并且有些患者还接受过其他DNA损伤药物和放疗。部分患者具有骨髓发育不良的病史。

如果患者在本品治疗过程中确认MDS和/或AML,应停止本品治疗，并接受其他适当的治疗。

高血压，包括高血压危象

在接受本品治疗的患者中，已有发生高血压包括高血压危象的报告。在开始本品治疗前，患者的既有高血压应得到充分的控制。第一年内每月监测一次血压，在此之后，在本品治疗期间应定期监测。

如必要，应采用降压药以及调整本品剂量的方式控制高血压(参见[用法用量])。在临床试验接受本品治疗期间，患者在每个28天疗程的第1天测量血压。在大多数情况下，采用标准降压治疗并伴或不伴本品剂量调整可充分控制高血压(参见[用法用量])。在高血压危象病例或降压治疗无法充分控制的高血压，则应停用本品。

妊娠/避孕

处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后次给药后1个月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用本品。对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊娠试验。

对驾驶和机械操作能力的影响

本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响。服用本品的患者可能发生无力、疲乏和头晕。发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。

在试验1 (NOVA)中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗(300 mg每天一一次)的安全性。试验1中不良反应导致69％的患者减量或暂停用药，其中频率最高的是血小板减少症(41％)和贫血(20％)。试验1中因不良反应导致的永久停药率为15％。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为250天。